阳康后是否二次感染，长新冠与肠道菌群的关联，多种潜在的干预措

随着大家陆续“阳康”，大家逐渐恢复以往的生活，城市的烟火气回来了。 然而阳康后真的万事大吉了吗？ 还是有很多朋友处于这样的状态：感觉恢复了，又好像没有完全恢复，身体多少有点不适，开始关心： 什么时候可以彻底恢复健康？ 会不会二次感染？多久可能再感染？ 转阴后病毒还会在体内造成破坏吗？ 这会不会出现后遗症？ 这种不适感大家都有吗？有多少人会得？ ...... 这种新冠肺炎后遗症，也就是临床上常说的“长新冠”，已经成为部分人不得不面临的事实。 “长新冠”是一种多系统疾病，据估计，全球至少有 6500 万人患有长新冠，病例每天都在增加。由于许多未记录在案，这个数字实际可能要高得多。 “长新冠”与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关，许多患者在多个器官系统中经历了数十种疾病，包括心血管、血栓、脑血管疾病、2型、自主神经功能障碍等。基于对其超过 2 年的研究，如果不采取行动任其发展，很大一部分患有长新冠的人可能会有严重后果。 新出现的临床前和临床研究表明，肠道微生物群可能有助于理解 COVID-19 的发病机制和疾病结果；SARS-CoV-2 感染与肠道微生物群的改变有关，并与炎症和免疫反应相关。 本文基于多篇文献报道，主要介绍关于“二次感染”以及“长新冠”问题的最新研究进展，同时也着重介绍了多种与新冠恢复期调理相关的干预措施。 本文由于篇幅较长，主要分为上、中、下三大篇章，主要包括以下内容： 上篇： 关于“二次感染” “二次感染”的风险有多大？ 既往感染的保护程度和持续时间 什么人群更容易发生“二次感染”？ “二次感染”的症状如何？ 接下来疫情可能的趋势？ 中篇： 关于“长新冠” “长新冠”的基本认识 包括如何定义、什么样的表现、持续时间多久、多少人会患上，哪些人群更可能出现等。 “长新冠”的多种不良后果及机制 COVID & 免疫系统 & 肠道菌群 肠道菌群-器官轴在长新冠多器官功能障碍中的作用 下篇： 关于“干预措施” 饮食、生活方式的调整 包括地中海饮食、植物性饮食、间歇性禁食、适当运动（太极拳、八段锦等）、戒烟、冥想、日常防护等。 基于菌群的干预措施 包括益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植、抗生素管理等 天然产物、微量元素等补充剂 ——植物化学物质 包括槲皮素、姜黄素、白藜芦醇、羟基酪醇、类胡萝卜素 ——微量元素 包括维生素A、B、C、D、E、铁、锌、硒、铜 ——药用植物 包括吉 洛 伊、甘草、茯苓、蒙古紫云英等 上 篇 关于 “二次感染” 已经阳康的朋友，可能关心会不会马上又来一波，出现“二次感染”？ 我们先了解一下，二次感染指的是什么？ “二次感染” 也叫“再感染”或者“重复感染”，是指一个人感染了新冠之后，经过足够的时间，然后再次感染。一般而言，如果一个人在第一次阳性检测后 90 天或更长时间再次检测呈阳性，则被视为二次感染。 注：也有部分研究定义间隔>30天。 再感染后可能出现临床症状，患者因核酸载量高而具有传染性。 1.1“二次感染”的风险有多大？ 与没感染过的人群相比，已经感染过的人群再感染风险低87% 先看一组数据： 一项Meta分析综合了先前感染SARS-CoV-2人群再感染风险的全球证据：先前感染SARS-CoV-2的人可能会再次感染，他们的感染风险比之前没有感染的人低。 SARS-CoV-2再感染发病率为： 0.7 / 10,000人日(标准差0.33). 以前感染过的人比从未感染过的人再次感染的可能性低87%（HR = 0.12）。 注：该研究荟萃分析和系统审查分别包括11项研究和11份病例报告（样本量都不小于100）。 看到这里是不是觉得可以放心了，再次感染的概率很低？ 并不一定。需要注意的是，该研究虽在近期发表，但研究的数据是基于出现在2021年4月及之前的毒株，当时奥密克戎变种尚未出现。 研究表明，奥密克戎变异株的免疫逃逸，导致比其他变异株具有更高的传播。那么，有没有关于奥密克戎毒株的数据？ 有。 与感染过德尔塔毒株的人群相比，在奥密克戎阶段，再感染风险显著高于德尔塔时期 一项回顾性观察性研究，分析来自意大利北部利古里亚地区的感染者，在研究期间（2021年9月至2022年5月），利古里亚记录了335117例SARS-CoV-2感染病例，其中15715例再次感染。在奥密克戎阶段（从2022年1月3日开始占主导地位），再感染的风险是德尔塔阶段的4.89倍（p<0.001）。 其他也有来自意大利的研究（2021年8月至2022年3月）认为，奥密克戎时期的再感染风险比德尔塔时期高18倍。 DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.20.2200372 英国爱丁堡大学的研究人员发现，奥密克戎变异株的可能再感染率约为德尔塔变异株的10倍。 来自圣保罗大学医院281名医护人员的再感染率（2020年3月10日至2022年3月10日）： 奥密克戎时期再感染率显著增加（0.8%到4.3%；相对风险5.45 [95%IC 3.80–7.81]；p < 0.001) Guedes AR, et al., Sci Rep. 2023 关于奥密克戎再感染率上升的证据相当多，此处就不一一列举了。既往感染虽然可以在一定程度上防止新冠的再次感染，但对于奥密克戎来说，之前的抗体保护作用较弱，并且在一定期限后迅速减弱，接下来我们来看一下，既往感染的保护期限大概能维持多久。 1.2 既往感染的保护程度和持续时间 队列研究证实，既往感染对奥密克戎变异株（BA.1、BA.2、BA.4 和 BA.5）再感染的保护作用低于对德尔塔和较旧变异株再感染的保护作用。 ➪ 50项研究共纳入118名再感染患者，从首次感染到再感染的最短时间为19日，最长为293日。 ● 针对奥密克戎BA.1和BA.2毒株： 先前感染德尔塔变异株可将症状性感染的风险降低50%至67%. ➪ 在丹麦的一项队列研究中，如果先前感染发生在3至6个月前，则对奥密克戎BA.1或BA.2的保护率为43.1%，如果先前感染至少发生在6个月前，则为22.2%. ● 针对奥密克戎BA.4和BA.5毒株： BA.4 和 BA.5 这两个变体与 BA.2 的相似性高于 BA.1 菌株，携带着它们自己独特的突变，包括病毒刺突蛋白中 L452R 和 F486V 的变化，这些变化可能会调整其锁定宿主细胞并避开某些免疫反应的能力。 对卡塔尔人群的分析提供了关于奥密克戎BA.4和BA.5防护的详细信息： 在未接种疫苗的人群中，既往感染奥密克戎BA.1或BA.2可使任何感染奥密克戎BA.4或BA.5的风险降低至少68.7%（CI，64.0%至72.9%），而如果先前感染发生在奥密克戎变异株出现之前，则仅为27.7%（CI，19.3%至35.2%）. 针对BA.4或BA.5免受BA.1或BA.2感染的保护作用在4个月内是强大的，但这种保护可能会迅速减弱。 关于再感染的风险和保护期限的研究 doi:10.7326/M22-1745 1.3、什么人群更容易发生“二次感染”？ 高龄和抑郁状态是奥密克戎再感染的危险因素 一项前瞻性队列研究，纳入了 933 名被诊断为 Omicron BA.2.2 感染且治疗后检测呈阴性的成年患者。 最终，683例符合标准，进行研究分析。 注：数据来源以及筛选标准： 患者来自四川省临水县，数据由四川省疾病预防控制中心提供。如果患者符合以下任何标准，则被排除在外： 感染前诊断为精神疾病，伴随需要住院治疗的严重疾病，以及交流障碍或拒绝参与。 在683名奥密克戎感染患者中，出院后30天内有116例再阳性，总体再阳性率为16.4%. 预测再阳性风险变量的单变量逻辑回归 DOI：10.3389/fpubh.2022.1014470 注：PHQ-9，患者健康问卷九。PHQ-9量表的总分范围为0至27分，其中0至5分表示没有抑郁，得分>5表示抑郁状态;评分越高，抑郁症状越严重。 比较分析显示： ≥60岁患者从感染到康复的时间明显长于60<岁患者（17.2±4.5 vs. 16.0 ± 4.4，P = 0.003）. 抑郁患者(PHQ-9≥5) 从感染到康复的时间明显长于非抑郁(PHQ-9<5)患者（17.5 ± 4.2 vs 16.2 ± 4.5，P = 0.026 慢性肾功能衰竭、心血管疾病、支气管肺病、神经病变和自身免疫性等疾病患者再感染的风险相对增加 来自意大利北部地区的数据显示： 女性个体的再感染风险比男性高17%（OR为1.17，95%CI为1.13-1.21，p <0.0001） 在再感染者中，60岁及以上患至少一种潜在慢性病人群的风险比其他年龄组高7倍。 在慢性心血管疾病中，心力衰竭和脑血管病变与再感染风险的相关性最高，风险为1.24（95%CI为1.04-1.47，p = 0.0184）和1.49（95%CI为1.29-1.71，p <0.0001）是 未再感染个体的1.24倍（95%CI为1.29-1.71，p 0.0001）. 在慢性肾衰竭患者中，接受透析的患者再感染风险几乎高出 3 倍（OR 为 2.77，95% CI 为 1.76–4.38，p < 0.0001）. 与未再感染者相比，哮喘和呼吸衰竭/氧疗患者的再感染风险分别增加 1.17 倍（95% CI 为 1.05 –1.33，p = 0.0070）和 1.67 倍（95% CI 为 1.23–2.25，p = 0.0009）. 在神经病变患者中，癫痫患者、帕金森病和阿尔茨海默病的再感染风险几乎是未再感染个体的两倍。 痴呆患者的风险大约高出四倍（OR为3.71，95%CI为3.04-4.52，p <0.0001）. 在患有自身免疫性疾病的个体中，桥本甲状腺炎是再感染个体中最相关的疾病（OR为1.19，95%CI为1.00-1.44，p = 0.0479) 2021年9月至2022年5月期间与SARS-CoV-2再次感染患者有关的主要合并症的详细信息： doi: 10.3390/vaccines10111885 此外，2022年发表的一篇系统评价报告了2019年12月1日至2021年9月1日的数据，发现高血压和肥胖是再感染患者中最常见的，其次是终末期肾衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、痴呆、血脂异常和2型糖尿病。 其他研究也报道，终末期肾衰竭、高血压、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、肝病和心血管疾病病史患者的再感染风险更高。 1.4、“二次感染”的症状如何？ 二次感染依然有症状 大多数再感染患者表现出临床症状，只有少数研究报告患者在第一次和继发感染时均无症状。 其他包括50项研究的数据显示再感染患者特征： 注：以上数据是2019年12月1日至2021年9月1日期间的研究 二次感染相对首次感染严重程度有所减轻 韩国疾病控制和预防局于2020年1月20日至2022年5月7日在流行病学调查中通过综合系统报告的新冠肺炎病例数据库与健康保险审查和评估服务系统合并。使用具有二项分布的广义线性模型估计二次感染发作时与一次感染时的严重性比值比（SOR）。 结果发现，在所有患者中，再次感染的SOR为0.89（95%置信区间[CI]:0.82–0.95），与首次感染发作相比，严重程度有所减轻。 一项研究显示，截至 2022 年 11 月 9 日，估计 94%（95% CrI，79%-99%）的美国人口至少感染过一次 SARS-CoV-2。 2022年11月针对SARS-CoV-2感染和重症的有效保护大大高于2021年12月 结果发现，2022年11月9日，在美国，对奥密克戎变异株SARS-CoV-2感染的保护估计为63%(51%-75%)，对重症的保护率为89%（83%-92%）. 11 月的人口免疫力高于最初奥密克戎激增后立即出现的情况。 对二次感染后的重症情况，不同研究结果不一致。 ➪ 发表在《Nature Medicine》的一项研究建立了一个包括5819264人的队列，其中SARS-CoV-2感染者（n = 443588）、再感染（两次或多次感染，n = 40947）和非感染对照（n = 5334729). 使用逆概率加权生存模型来估计死亡、住院和事件后遗症的风险和6个月的负担。 结果发现，与无再感染相比，再感染增加了死亡风险（危险比（HR） = 2.17，95%置信区间（CI）1.93–2.45），住院风险（HR = 3.32，95%可信区间3.13-3.51）和后遗症风险，包括肺部、心血管、血液学、糖尿病、胃肠道、肾脏、精神健康、肌肉骨骼和神经系统疾病。无论疫苗接种状况如何，风险都很明显。 Bowe B, et al., Nat Med. 2022 风险在急性期最为明显，但在6个月后持续存在。与未感染的对照组相比，反复感染的累积风险和负担随着感染次数的增加而增加。 注：该研究数据主要来自美国退伍军人事务部国家医疗保健数据库，选取时间在2020年3月1日至2022年4月6日期间。退伍军人事务部的人口大多由老年人和男性组成，该队列也包括 10.3% 的女性，12% 在 38.8 岁以下（2021 年美国人口的中位年龄）. 1.5、接下来疫情可能的趋势？ 关于未来： 奥密克戎亚变体可能会继续，新的变体会在现有的免疫力中寻找更多的漏洞。 当然也有可能 SARS-CoV-2 家族树的一个分支出现了一种变体，该变体不同于奥密克戎的变体。 英国牛津大学研究病毒进化的科学家认为，奥密克戎及其分支继续占据主导地位的时间越长，慢性感染产生全新变种的可能性就越小。 流行病学研究表明，连续的 COVID-19 浪潮正在变得温和。但这种趋势不应该被视为理所当然。 随着全球对反复接种疫苗和感染后免疫力的增强，研究人员预计 SARS-CoV-2 浪潮的频率将会放缓。 也有研究人员认为，SARS-CoV-2 的一个可能未来是，随季节起伏，通常在冬季达到顶峰，通常每三年左右重新感染一次。 关于其带来的症状是否会越来越轻等问题，研究人员还将持续关注。 总的来说，COVID-19疫情是一个高度动态的全球事件，各种流行病学驱动因素随着时间的推移而变化（包括新变异株的出现、疫苗吸收的增加和免疫力的减弱等各种因素），再感染的流行病学及其健康后果也可能随着时间的推移而改变。 对于已经感染过一次的人来说，继续保持警惕，降低再感染的风险，对于整体健康来说可能很重要。 以上是针对阳康后担心自己是否会二次感染的朋友的问题，然而也有一些朋友到现在，仍然觉得身体没有完全恢复，那就要考虑新冠可能带来的后遗症，也就是临床上说的“长新冠”，接下来章节，我们来了解一下关于“长新冠”及其持续时间，什么人群容易发生，会影响哪些器官功能，具体形成机制，与肠道菌群的关联等。 中 篇 关于“长新冠” 2.1 “ 长新冠 ” 的基本认识 “长新冠”是如何定义的？ 2021年10月，世界卫生组织将其定义为： 有疑似或确诊新冠感染史，通常发生于起病三个月后，症状通常至少持续两个月，且不能被其他诊断所解释的症状。 “长新冠”会有哪些表现？ 常见症状包括： 全身疲劳 急促 嗅觉减退/丧失 认知功能障碍 肌肉疼痛 ...... 也包括其他一些症状，通常或多或少会影响日常生活。 症状可能是： 从新冠急性发作初步恢复后新出现的症状； 也可能从最初的疾病中持续存在； 也可能随着时间的推移而波动或复发。 “长新冠”什么时候发生发展？持续多长时间？ 症状的发作和时间过程因个体和症状类型而异。 神经系统症状通常延迟发作数周至数月：在有认知症状的参与者中，43%的人报告在COVID-19至少1个月后才出现认知症状，延迟发作与年龄较轻有关。一些神经认知症状会随着时间的推移而恶化，并且往往会持续更长时间。而胃肠道和呼吸道症状更容易解决。 关节、骨骼、耳朵、脖子和背部的疼痛在1年时比2个月时更常见，感觉异常、脱发、视力模糊以及腿、手和脚肿胀也是如此。 麻痹症在初次感染后平均3个月发病；与其他神经认知症状不同，它通常会随着时间的推移而减少。 很少有长新冠患者能够完全康复，一项研究发现，在最初感染2个月后出现症状的患者中，85%在症状出现1年后出现症状。尽管ME/CFS和自主神经障碍的诊断通常是终身的，但未来的预后仍不确定。 有多少人会患“长新冠”？ 据保守估计，全世界至少有 6500万 人患有长新冠，病例每天都在增加。 注：有许多未登记病例，这个数字实际上可能要高的多。 据估计，非住院病例的发病率为10-30%，住院病例为50-70%，接种疫苗病例为10-12%。 长冠肺炎与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关，36岁至50岁之间的确诊率最高，大多数长冠肺炎病例发生在患有轻度急性疾病的非住院患者中，因为该人群占新冠肺炎总病例的大多数。哪些人群更有可能患“长新冠”？ 风险因素可能包括： 性别（女性） 2 型糖尿病 EBV 再激活 存在特异性自身抗体缔组织疾病 注意力缺陷多动障碍 慢性荨麻疹 过敏性鼻炎 某些种族（具有西班牙裔或拉丁裔血统的人） 社会经济风险因素 包括收入较低人群； 感染后最初几周无法休息的人 感染新冠前，原有病毒和细菌感染人群 例如，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征，长新冠具有其机制和表型特征 注：三分之一的长期 COVID 患者没有确定的原有疾病。 COVID-19 可能对任何患者产生长期影响，包括无症状或轻症患者。相比儿童和青少年，“长新冠”看起来在成人中更为常见。 “长新冠”的发病机制？ 简单来说，潜在机制包括： 免疫失调 微生物群破坏 自身免疫、 凝血和内皮细胞异常 神经信号传导功能障碍 DOI: 10.1038/s41579-022-00846-2 以上是关于“长新冠”的一些基本科普，具体关于“长新冠”带来的多种不良后果，需要关注的疾病，形成机制，与菌群的关联等，我们将在接下来的小节详细介绍。 2.2 长新冠的多种不良后果及机制 长新冠包括多种不良后果，常见的新发疾病包括：心血管、血栓和脑血管疾病， 2型糖尿病、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和自主神经功能障碍，体位性心动过速综合征 （POTS）. 长新冠症状及其对多种不同病理器官的影响 Davis HE, et al., Nat Rev Microbiol. 2023 血管问题和器官损伤 SARS-CoV-2会损害许多器官系统。在不同组织中已经证明的损伤主要归因于免疫介导的反应和炎症，而不是病毒对细胞的直接感染。 循环系统破坏包括内皮功能障碍和随后的下游影响，以及深静脉血栓形成、肺栓塞和出血事件的风险增加。 微凝块-> 促进血栓形成 在急性新冠肺炎和长冠肺炎中检测到的微凝块有助于血栓形成，在长新冠中也发现了血细胞大小和硬度的长期变化，有可能影响氧气输送。感染18个月后，长新冠患者的血管密度长期降低，特别影响小毛细血管。 心血管疾病风险增加 对美国退伍军人事务部数据库的分析显示，SARS-CoV-2感染1年后超过150000人患多种心血管疾病的风险显著增加，包括心力衰竭、心律失常和中风，与最初出现新冠肺炎的严重程度无关。 持久的心脏异常 心脏MRI研究显示，在100名既往有新冠肺炎发作史的患者中，78%的患者（感染后平均71天进行调查）和58%的长期冠状病毒感染者（感染后12个月进行研究）存在心脏损害，这增强了心脏异常的持久性。 新冠与多器官损害有关 除了心脏之外，新冠还与其他多种器官受损相关。 一项针对低风险个体的前瞻性研究，观察了心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺和脾脏，发现201名患者中70%至少有一个器官受损，29%有多个器官受损。 在同一研究小组对536名参与者进行的一项为期一年的随访研究中，研究作者发现，59%的人有单器官损伤，27%的人有多器官损伤。 一项针对VA数据的专门肾脏研究，包括89000多名患有新冠肺炎的患者，发现许多肾脏不良结果的风险增加。 另一项VA数据分析，包括181000多名患有新冠肺炎的患者，发现感染也会增加2型糖尿病的风险。 长新冠患者的心血管疾病风险增加，此外，器官损伤似乎是持久的，长期影响仍然未知。 神经和认知系统 神经和认知系统的症状是长新冠的主要特征，包括感觉运动症状，记忆丧失、认知障碍、感觉异常、头晕和平衡问题、对光和噪音的敏感性、嗅觉或味觉丧失（或幻觉）以及自主神经功能障碍，影响日常生活。长新冠的前庭听觉表现包括耳鸣、听力损失和眩晕。 认知障碍程度，类似酒驾上限 一项荟萃分析中，在感染后12周，32%的新冠肺炎患者出现疲劳，22%的患者出现认知障碍。长新冠患者的认知障碍会使人衰弱，与英国酒后驾驶限制的醉酒程度或认知衰老10年的程度相同，并且可能会随着时间的推移而增加。 犬尿氨酸途径的激活可能与认知障碍相关 一项研究发现，16%的患者在感染后2个月出现，26%的患者在感染后12个月出现。犬尿氨酸途径的激活，特别是代谢产物喹啉酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和犬尿氨素的存在，已在长新冠中确认，并与认知障碍相关。 部分患者可能没有意识到认知障碍 在新冠康复的个体中也发现了认知障碍，当使用客观与主观测量时，认知障碍的比率更高，这表明有一部分认知障碍患者可能没有意识到和/或报告他们的障碍。 认知障碍是一种独立于焦虑和抑郁等心理健康状况的特征 认知障碍在住院和非住院患者中发生率相似。一份有130多万新冠肺炎患者参与的报告显示，随着时间的推移，焦虑和抑郁等心理健康状况恢复正常，但认知障碍（脑雾）、癫痫、痴呆、精神病和其他神经认知疾病的风险增加至少持续了2年。 神经病理学的可能机制包括：神经炎症、凝血病和内皮功能障碍对血管的损伤以及神经损伤 长新冠患者脑脊液异常，年龄较小可能延迟发作 研究发现，患有长新冠的患者存在阿尔茨海默病样信号，脑和脑干代谢低下与特异性症状和长新冠患者中的异常脑脊液发现相关，且年龄较小与神经症状延迟发作相关。 长新冠患者——“化疗脑” 在最近的一份预印本中，轻度感染的长新冠患者的多线细胞失调和髓磷脂丢失，其小胶质细胞反应性类似于化疗，即“化疗脑”。 即使非住院患者，认知能力也可能下降 英国生物银行（UK Biobank）的一项研究，包括新冠流行前后相同患者以及对照组的大脑成像，显示眶额皮层和海马旁回（初级嗅觉皮层相关区域的组织损伤标志物）的灰质厚度减少，与对照组相比，即使是非住院患者，新冠后患者的大脑整体缩小，认知能力下降更大。 尽管该研究将新冠感染者与对照组进行了比较，但并不是特别长的新冠患者，这可能对长新冠的认知成分有影响。在中枢神经系统中发现了线粒体蛋白以及SARS-CoV-2刺突蛋白和核衣壳蛋白的异常水平。在长新冠中也发现了四氢生物蝶呤缺乏症和氧化应激。 眼睛不适？可能与病毒在视网膜感染和复制有关 在眼睛中，在长新冠患者中发现角膜小神经纤维丢失和树突细胞密度增加，瞳孔光反应显著改变，视网膜微循环受损。SARS-CoV-2可以在视网膜和大脑类器官中感染和复制。长新冠的其他表现包括视网膜出血、棉絮斑和视网膜静脉闭塞。 焦虑和抑郁人群比例上升 在爱尔兰，研究报告了20-28%的普通人群出现焦虑和抑郁症状，多达4%的人有自残或自杀的想法。而在2018年爱尔兰健康调查（一项全国性的代表性调查），结果显示，在新冠大流行之前，自我报告的抑郁和焦虑发生率为6%. 仓鼠模型：持续炎症与焦虑和抑郁行为相关 轻度感染的小鼠模型显示小胶质细胞反应性和CCL11水平升高，这与认知功能障碍和受损神经发生有关。 仓鼠模型表现出持续的炎症状态，包括T细胞和髓细胞活化、产生促炎细胞因子和干扰素反应，与仓鼠的焦虑和抑郁行为相关，在新冠肺炎患者的组织中发现了类似的转录特征。轻度疾病感染的非人灵长类动物表现出神经炎症、神经元损伤和凋亡、脑微出血、慢性低氧血症和脑缺氧。 血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年 最近的报告表明，与对照组相比，长新冠患者的血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年。肾上腺产生的低皮质醇应通过垂体产生的促肾上腺皮质激素（ACTH）来补偿，但事实并非如此，这支持下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调。这也可能反映了潜在的神经炎症过程。此前，ME/CFS患者的皮质醇水平较低。 注：ME/CFS——肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征，是一种多系统神经免疫性疾病。将在下一小节详细阐述。 ME/CFS、自主神经功能障碍和相关疾病 ME/CFS通常在病毒或细菌感染后发病。标准包括至少6个月的“疾病前从事职业、教育、社会或个人活动的能力大幅降低或受损”，伴随着无法通过休息缓解的严重疲劳，以及运动后不适、睡眠不足和认知障碍或直立不耐受（或两者兼有）。 高达75%的ME/CFS患者不能全职工作，25%的人患有重度ME/CFS，这通常意味着他们卧床，对感官输入极度敏感，并依赖他人照顾。 大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准 许多研究人员评论了ME/CFS与长新冠之间的相似性；据估计，大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准，在测量运动后不适的主要ME/CFS症状的研究中，大多数长新冠患者报告经历了运动后不舒服。 一项对长新冠患者和ME/CFS患者的直立压力的研究发现，与健康个体相比，两组患者的血流动力学、症状和认知异常相似。 • ME/CFS中一致的异常发现 包括自然杀伤细胞功能减弱、T细胞衰竭和其他T细胞异常、线粒体功能障碍以及血管和内皮异常，包括红细胞变形和血容量减少。 其他异常包括运动不耐受、耗氧量受损和无氧阈值降低，以及代谢异常，包括脂肪酸和氨基酸的使用改变。还观察到神经功能改变，包括神经炎症、脑血流减少、脑干异常和心室乳酸水平升高，以及眼睛和视力异常。反应性疱疹病毒（包括EBV、HHV-6、HHV-7和人巨细胞病毒）也与ME/CFS相关。 • 长新冠患者中观察到上述这些发现 长新冠研究发现，线粒体功能障碍包括线粒体膜电位丧失和可能的线粒体代谢失调、脂肪酸代谢改变和线粒体依赖性脂质分解代谢失调，与运动不耐受、氧化还原失衡、运动不耐受和氧提取受损的线粒体功能障碍一致。 研究还发现了内皮功能障碍、脑血流异常和代谢变化（即使是POTS症状减轻的长新冠患者）、广泛的神经炎症、疱疹病毒重新激活、红细胞变形以及其他地方讨论的许多发现。不仅在长新冠患者中，而且在ME/CFS患者中也发现了微裂纹和过度活化的血小板。 自主神经障碍，特别是POTS，通常与ME/CFS共病，也常伴有病毒性发作 POTS与G蛋白偶联的肾上腺素能受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体自身抗体、血小板储存库缺陷、小纤维神经病变和其他神经病变有关。POTS和小纤维神经病变通常在长新冠中发现，一项研究发现67%的长新冠队列中存在POTS。 注：POTS——体位性心动过速综合征，一种随着姿势的改变而心率增加的情况，例如躺着坐起来或站着。这会导致头晕或昏厥。 肥大细胞激活综合征也通常与ME/CFS共病 与新冠前患者和对照组相比，长新冠患者肥大细胞激活综合征症状的数量和严重程度显著增加，组胺受体拮抗剂可改善大多数患者的症状。 注：肥大细胞活化综合征(MCAS)是一种由肥大细胞异常活化导致的慢性多系统性疾病.肥大细胞广泛分布于胃肠道，因此MCAS易累及胃肠道并出现相应症状。 其他可能共病的疾病 其他通常与ME/CFS共病的疾病包括结缔组织疾病，包括Ehlers–Danlos综合征和高移动性、神经矫形脊柱和颅骨疾病以及子宫内膜异位症。 长新冠中观察到与ME/CFS，自主神经障碍，肥大细胞激活综合征等疾病类似的发现，其他疾病也可能与长新冠合并。应进一步探讨病毒后条件与这些条件的重叠。 生 殖 系 统 长新冠中经常报告对生殖系统的影响。与无冠状病毒病史的女性以及患有新冠肺炎但不长时间冠状病毒的女性患者相比↓↓↓ 患长新冠的女性更有可能发生月经改变 月经和月经前一周已被患者确定为长新冠症状复发的诱因。 在新冠肺炎患者中观察到卵巢储备下降和生殖内分泌紊乱，初步理论表明SARS-CoV-2感染会影响卵巢激素的产生和/或子宫内膜反应，因为卵巢和子宫内膜组织中ACE2受体丰富。 与那些没有月经变化的人相比，同时患有新冠和月经改变的人更容易出现疲劳、头痛、身体疼痛和气短，最常见的月经变化是月经不规律、经前症状增加和月经不频繁。 ME/CFS与多种妇科疾病存在关联 对ME/CFS的研究表明，ME/CFS与经前焦虑障碍、多囊卵巢综合征、月经周期异常、卵巢囊肿、绝经早期和子宫内膜异位症之间存在关联。妊娠、产后变化、围绝经期和月经周期波动会影响ME/CFS，并影响代谢和免疫系统变化。长新冠的研究应该关注这些关系，以更好地理解病理生理学。 病毒在阴茎组织中的持续存在，勃起功能障碍的风险也增加 这可能是由内皮功能障碍引起的。在一项研究中，与对照组相比，长新冠患者的精子计数、精液体积、活力、精子形态和精子浓度受损，并与细胞因子水平升高以及精液中胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的存在相关。 长新冠患者女性月经变化（月经不规律等），更容易出现疲劳，头痛等症状，男性精子质量变化，长期影响仍需进一步研究。 呼吸系统 呼吸系统疾病是长新冠的常见表现型，在一项研究中，新冠肺炎幸存者的发病率是普通人群的两倍。 呼吸短促和咳嗽是最常见的呼吸道症状，分别在40%和20%的长新冠患者中持续至少7个月。 几项包括长新冠患者的非住院患者的影像学研究显示了肺部异常，包括空气潴留和肺部灌注。 对感染后3-6个月的患者进行的免疫学和蛋白质组学研究表明，气道中的细胞凋亡和上皮损伤，但血液样本中没有。 进一步的免疫学特征比较了长新冠肺炎患者和新冠肺康复者，发现肺功能下降、全身炎症和SARS-CoV-2特异性T细胞之间存在相关性。 doi: 10.3389/fimmu.2021.686029 胃肠道系统 长新冠的胃肠道症状包括恶心、腹痛、食欲不振、胃灼热、便秘等。 持续的呼吸道和神经系统症状都与特定的肠道病原体有关。 SARS-CoV-2 RNA存在于新冠肺炎患者的粪便样本中，一项研究表明，12.7%的参与者在新冠肺炎确诊4个月后粪便中持续存在，3.8%的参与者在确诊7个月后持续存在。大多数感染7个月后出现长新冠症状和炎症性肠病的患者在肠粘膜中存在抗原持久性。 与没有长新冠或SARS-CoV-2阴性对照的患者相比，长新冠肺炎患者的血浆中发现了来自肠道和/或肺上皮的较高水平的真菌易位，可能会诱导细胞因子的产生。 长新冠患者的胃肠道症状可能与肠道菌群变化相关 与非新型冠状病毒肺炎对照组（疫情爆发前）相比，长新冠感染者中发现了较高水平的Ruminococcus gnavus和普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和较低水平的普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii），肠道失调持续至少14个月；低水平的产丁酸盐细菌与6个月时的长新冠密切相关。 将长新冠患者的肠道细菌转移到健康小鼠体内，导致小鼠认知功能丧失，肺部防御受损。 为什么长新冠患者的肠道菌群会发生变化？ 胃肠道和呼吸道症状怎样将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来？ 病毒是如何感染肠道的？ 感染后的肠道菌群及宿主免疫会受到什么样的影响？ ...... 我们将在下一小节详细介绍。 2.3 COVID-19 & 免疫系统 & 肠道菌群 要了解病毒是如何感染，为什么会与肠道菌群相关联，我们来先从病毒的结构说起： SARS-CoV-2是新冠肺炎的病原体。它是一种正向单链RNA病毒。它编码膜蛋白(M蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、刺突蛋白(S蛋白)和包膜结构蛋白(E蛋白)和多种非结构蛋白。 呼吸道胃肠道是人类微生物群的主要栖息地，也是SARS-CoV-2感染的目标 ⇓⇓⇓ SARS-CoV-2病毒如何实现感染？ 病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染。 在病毒体上，刺突蛋白(S蛋白)是包含S1和S2亚基的同源三聚体： S1亚基结合宿主血管紧张素转换酶-2（ACE2） S2亚基介导膜融合 病毒劫持宿主细胞表面蛋白酶，如跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），TMPRSS2反过来激活病毒S蛋白，切割ACE2受体，并促进病毒与宿主细胞膜的结合。 除了ACE2和TMPRSS2介导的进入外，SARS-Cov-2还可以利用宿主细胞的吞噬作用或内吞作用侵入某些免疫细胞类型，如巨噬细胞。 为什么SARS-CoV-2可感染肠道？ ACE2和TMPRSS2在呼吸道和胃肠道中强烈表达。由于后者与外部环境沟通，它们是SARS-CoV-2入侵的主要目标。 Wang B, et al., Signal Transduct Target Ther. 2022 SARS-CoV-2受体ACE2和TMPRSS2主要在呼吸道和胃肠道中表达，为微生物提供了许多合适的栖息地。 由于ACE2和TMPRSS2在胃肠道中高度表达，SARS-CoV-2也以肠道为靶点。一些研究报告称，新冠肺炎患者粪便样本中SARS-CoV-2病毒RNA呈阳性。 对一名新冠肺炎患者进行的活组织检查显示，SARS-CoV-2蛋白涂层存在于胃、十二指肠和直肠中。因此，SARS-CoV-2可感染肠道。 COVID-19的胃肠道和呼吸道症状将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来 ⇓⇓⇓ 几项临床研究报告，11-39% 的 COVID-19 患者有胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。 智利进行的一项研究报告称，在 7016 名 COVID-19 患者中，有 11% 表现出胃肠道症状。 在浙江的651例COVID-19患者中，8.6%表现出腹泻，4.15%表现出恶心或呕吐。 胃肠道症状与相对较高的住院风险和/或更高的疾病严重程度相关。在重症和/或危重患者中，疾病进展并引起并发症，例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS），败血症，继发性病原体肺炎和终末期器官衰竭。 由于微生物群维持呼吸道和胃肠道稳态和健康，上述COVID-19相关症状可能将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来。 一些研究证实，肠道菌群有助于调节肠道免疫稳态和病原体感染。因此，肠道细菌可能对SARS-CoV-2感染的宿主免疫反应至关重要。 长新冠患者的肠道菌群变化 一些研究小组报告称，与新冠完全康复的患者相比，长新冠患者的肠道微生物群存在差异。在诊断时检测到微生物差异，但在6个月后被夸大。特别是，长新冠患者出院后，微生物群的丰富度没有恢复到正常状态。 持续的症状可能与免疫隔离组织中存在少量残余病毒有关，特别是身体中不受抗体直接保护的区域，如肠道。 一个重要的观察结果显示，病毒清除后，肠道失调持续了数月。与作为对照的健康个体相比，从新冠肺炎中恢复的患者在3个月时细菌多样性和丰富度降低，同时有益共生菌丰富度较低，机会性病原体丰富度较高。在随访6个月时，与对照组相比，COVID-19患者中双歧杆菌和瘤胃球菌的相对丰度显著降低(P < 0.001). 一项前瞻性研究追踪了香港106名新冠肺炎住院患者肠道微生物群的纵向动态，大约四分之三的患者在感染后6个月出现"长新冠"症状（通常是疲劳、记忆力差和焦虑）。 粪便样本的Shotgun宏基因组分析显示，与没有长新冠的个体和作为对照的健康个体相比，长新冠患者微生物多样性显著降低，细菌类型减少。 长新冠患者的Bacteroides vulgatus和Ruminococcus gnavus 的丰度增加，而P.prausnitzii的丰度减少。 有趣的是，与健康个体(n = 11)相比，PI-IBS患者(n = 11)的粪便样本中Bacteroides vulgatus也显示出6倍的升高；这一发现表明，Bacteroides vulgatus可能与长新冠和PI-IBS的发病机制有关。 注：因感染而导致的IBS被称为感染后肠易激综合征（PI-IBS） doi: 10.1038/s41392-022-00986-0 此外，SARS-CoV-2感染后6个月出现呼吸道症状与Streptococcus vestibularis和Streptococcus anginosus等机会性致病物种的水平升高有关。 而疲劳和神经精神症状与医院内病原体有关，如：Clostridium innocuum 和 Actinomyces naeslundii。 在脱发患者中，产丁酸盐细菌显著减少，某些细菌，如Bifidobacterium pseudocatenulatum和F. prausnitzii，与长新冠的发展具有最大的负相关。入院时的细菌种类，包括长双歧杆菌（B.longum）和Blautia wexlerae，与6个月时长新冠的发展呈负相关，这意味着这些细菌在恢复期具有潜在的保护作用。 相比之下，在长新冠患者中富集的菌有： Atopobium parvulum Actinoomyces johnsonii Actinomyces sp. S6 Spd3 这些发现表明，一个人在感染时的肠道微生物组组成能会影响其对新冠长期并发症的敏感性。尽管如此，这些变化可能代表长新冠的反应性变化，未来的研究需要包括从感染到症状发展的非住院患者的前瞻性纵向研究，以描述肠道菌群失调对长新冠症状的确切影响。 长新冠患者的免疫系统变化 持久战——免疫细胞数量变化 针对患有轻度急性新冠肺炎的长冠肺炎患者的免疫失调进行的研究发现，T细胞改变，包括耗尽的T细胞、CD4+和CD8+效应记忆细胞数量减少以及中央记忆细胞PD1表达升高，持续至少13个月。 研究还报道了高度活化的先天免疫细胞，缺乏初始T细胞和B细胞，I型和III型干扰素（IFN-β和IFN-λ1）的表达升高，持续至少8个月。 一项综合研究将长新冠患者与未感染者和无长新冠的感染者进行了比较发现，在感染后中位数14个月，长新冠患者的非经典单核细胞、活化B细胞、双阴性B细胞以及分泌IL-4和IL -6的CD4+ T细胞数量增加，常规树突状细胞和T细胞数量减少，皮质醇水平降低。 疲劳和神经认知功能障碍可能与细胞因子变化和EBV再激活相关 细胞毒性T细胞的扩增已被发现与长冠的胃肠道表现有关。更多的研究发现细胞因子水平升高，特别是IL-1β、IL-6、TNF和IP10，最近的预印本报道了CCL11水平的持续升高，这与认知功能障碍有关。 在长新冠患者中发现了包括EBV和HHV-6在内的反应性病毒（已在ME/CFS45中发现），并导致线粒体断裂，严重影响能量代谢。最近的一份预印本报告，在长新冠患者中，EBV再激活与疲劳和神经认知功能障碍相关。 抗体生成量低，可预测长新冠 几项研究表明，在新冠肺炎急性期，无论是住院患者还是非住院患者，SARS-CoV-2抗体生成量低或无，以及其他免疫反应不足，都可以预测6至7个月后长新冠。 这些不足的免疫反应包括IgG的低基线水平、受体结合域和刺突特异性记忆B细胞的低水平、核衣壳IgG的低水平和刺突特异性IgG的低峰值。 在最近的一份预印本中，发现严重长新冠患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞应答较低或缺失，另一项研究发现，与无长新冠的感染对照组相比，长新冠患者的CD8+T淋巴细胞表达CD107a的水平较低，核衣壳特异性干扰素-γ-产生的CD8+T细胞下降。 二次感染可能与抗体水平低相关 长新冠患者体内高水平的自身抗体与保护性新冠肺炎抗体呈负相关，这表明高水平自身抗体的患者更有可能发生突破性感染。 SARS-CoV-2病毒在肠道内反弹，可能是由于病毒持续存在，也与受体结合域IgA和IgG抗体的水平较低和产生较慢有关。 长新冠驱动因素：病毒持续存在 一些报告指出，病毒持续存在可能是长新冠的驱动因素；在生殖系统、心血管系统、大脑、肌肉、眼睛、淋巴结、阑尾、乳腺组织、肝组织、肺组织、血浆、粪便和尿液中发现了病毒蛋白和/或RNA。胃肠道活检后的多份报告表明存在病毒，提示某些患者体内存在持久性病毒库。 ACE2和肠道微生物群 ACE2——病毒感染人体细胞的“钥匙” 前面我们已经知道，病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染，可见，ACE2作为病毒进入的一个入口点，扮演者重要的角色。 ACE2能做什么？ ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中起主要作用，除此之外，其活性在肺部也有作用，因为它通过抑制des-Arg9-缓激肽调节缓激肽1受体信号传导，从而减少血管舒张和血管通透性。 ACE也在肠道肠细胞中表达，它可以调节微生物生态、先天免疫和饮食氨基酸稳态。 ACE2亦敌亦友 ACE2在肺部的保护作用可能是COVID-19中的一把双刃剑： 它有助于病毒进入 但增加其功能可能会防止严重疾病的发作 ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中的作用以及严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2诱导的细胞表面ACE2表达下调的机制如下： doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049 ACE2平衡肾素-血管紧张素系统的2个轴： 增加的ACE2促进保护性ACE2/Ang 1-7/MASR ACE2的丢失导致向以ACE/血管紧张素II（Ang II）/AngII受体1型（AT1）受体轴（AT1R）过度活性为特征的疾病状态转变。 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049 SARS-CoV-2的病毒刺突糖蛋白与细胞表面ACE2相互作用，并通过内吞作用一起内化，导致表面ACE2表达降低。ACE2的丢失导致Ang II的积累，Ang II通过AT1受体也上调ADAM17，导致细胞表面ACE2的进一步裂解。 肠道微生物群对肠道ACE2表达的影响？ 动物研究中，无菌小鼠的肠道和肺部ACE2表达水平明显高于常规小鼠。以不同微生物群定殖的促性腺激素小鼠显示出肠道ACE2表达的可变性，这可能部分归因于微生物组编码的蛋白酶和肽酶类型的差异。 2021发表的一项研究确定了调节肠道ACE2表达的转录因子，包括已知受肠道微生物群调节的GATA4。这些数据表明，肠道微生物群可能在调节ACE2表达中发挥作用。 特定肠道菌群抑制ACE2表达 在小鼠模型中，特定的细菌种类，如多氏拟杆菌（Bacteroides dorei）和长双歧杆菌，可以抑制结肠ACE2的表达。 与小鼠结肠ACE2表达下调相关的四种拟杆菌显示出显著性差异（P < 0.05），与粪便SARS-CoV-2载量呈负相关。 “阳”之前肠道菌群已经异常，促进易感性 死于新冠肺炎的高危人群通常是那些患有糖尿病、心血管疾病和肥胖症等共病的人群，这些疾病也与微生物异常有关，其特征是细菌多样性减少。 这一发现表明，感染前的肠道微生物群可能促进宿主对SARS-CoV-2和ACE表达的易感性。 拟议的感染前、中、后肠道菌群变化模型及新冠措施如何影响人一生中的菌群多样性 Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct a、在新冠疫情之前，健康个体的肠道微生物群以“生态平衡”为特征，这是一个具有丰富微生物多样性的平衡肠道生态系统。 而某些个体，包括老年群体和患有炎症性肠病、糖尿病、心血管疾病和肥胖等慢性病的个体，肠道生态系统发生了变化，微生物多样性降低，肠道微生物组成失调可能导致严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2感染的易感性增加，新冠肺炎严重程度增加，临床结局恶化和/或新冠肺炎疫苗反应降低。 b、在疫情期间，急性新冠感染与持续的肠道微生物群组成变化、短链脂肪酸生物合成受损和色氨酸代谢紊乱有关。 最初感染中出现的功能障碍也与急性后新冠肺炎综合征有关，包括慢性呼吸道症状（例如咳嗽或气短）、心血管症状（例如胸痛或心悸）、胃肠道症状（例如食欲不振或腹泻）、神经精神症状（例如焦虑或失眠）、肌肉骨骼症状（例如关节疼痛或肌肉无力）和皮肤病症状（例如皮疹或脱发）。 在急性新冠肺炎疫情后阶段，肠道微生物群持续受到破坏，其特征是产短链脂肪酸的细菌粪杆菌、真杆菌和Roseburia持续耗竭。急性期肠道菌群组成的改变也与多器官急性后新冠肺炎综合征有关。 c、除了大流行之外，现有的疫情控制做法，包括严格执行社交距离、广泛的卫生消毒措施、定期接种疫苗和限制旅行，可能会对婴儿的微生物组多样性产生负面影响，并对肠道中的早期细菌定植产生重大影响，对疾病风险产生未知后果。 需要做更多的工作来调查和确认新冠、微生物群丧失和未来疾病风险之间的潜在联系。未来导致微生物损失的感染控制措施需要与促进微生物多样性的战略相平衡，以确保子孙后代的健康益处。 SARS-CoV-2 感染 ⇄ 肠道菌群失调 迄今为止，大多数临床研究表明 SARS-CoV-2 感染与肠道菌群改变之间存在关联，但尚不清楚肠道菌群改变是感染的原因还是影响。 为此研究人员提出了两种假设，并推断了相应的机制。 SARS-CoV-2感染 ▬► 肠道菌群失调 那么研究人员假设了 SARS-CoV-2 可导致肠道菌群失调，推断了几种可能的机制： 1） SARS-CoV-2侵入肺部可导致组织损伤，可以激活以NF-κB和TNF途径上调为特征的强促炎途径，激活模式识别受体（TLR、RLR、NLR），这些受体被先天免疫细胞识别，导致各种促炎细胞因子的释放。 或者肠道感染可导致肠道结构的直接损伤和肠上皮屏障的破坏，可能损害肠道通透性，并促进肠道炎症。 激活的全身炎症和肠道炎症可能导致破坏肠道微生物群平衡，导致： • 机会病原体（例如肠杆菌科和肠球菌）的丰度增加 • 共生菌（例如Faecaliberium、Eubacterium和Roseburia）的丰度降低 关于Faecaliberium详见： 肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌 关于Eubacterium 详见： 肠道核心菌属——优/真杆菌属（Eubacterium），你为什么要关心它？ 关于Roseburia 详见： 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia) 2） SARS-CoV-2感染可下调肠上皮细胞管腔表面ACE2和B0AT1（分子ACE2伴侣）的表达，这可能促进病原菌的生长。 3） 一项体外研究发现SARS-CoV-2可能直接感染细菌。揭示了SARS-CoV 2 影响肠道微生物群的另一种可能机制。 肠道菌群特征 ▬► 严重程度和免疫反应 动物研究提供了证据，SARS-CoV-2感染可能在驱动肠道微生物群生态变化中发挥作用。 当用SARS-CoV-2攻击恒河猴和食蟹猴的非人灵长类动物模型时： 肠道微生物组从感染后第0天到第13天逐渐改变。 上呼吸道SARS-CoV-2的存在与不动杆菌(Acinetobacter)和瘤胃球菌(Ruminococcaceae)的丰度增加有关，而在受感染的动物中观察到，短链脂肪酸水平的降低以及色氨酸和几种胆汁酸代谢产物水平的变化。 仓鼠模型能够重现人类严重新冠的一些特征： SARS-CoV-2感染导致有害菌群的过度表达，如脱硫弧菌科和肠杆菌科，产生短链脂肪酸的细菌和粪便短链脂肪酸的丰度较低，这与人类发现的结果一致。 然而，尚未在仓鼠的肠道中检测到感染性病毒，这表明肠道微生物群的改变可能部分继发于肺部SARS-CoV-2感染引起的全身性炎症。 研究人员提出SARS-CoV-2感染点的特定内在“微生物组特征”，可以通过几种假设机制影响感染的严重程度和宿主免疫反应： i） 增加的机会性病原体可能会被先天性淋巴细胞进一步识别，并强化肠道促炎反应。 ii）机会性病原体和毒素可能转移到循环系统中，导致菌血症，加剧系统炎症和疾病严重程度。 iii）有益菌逐渐减少耗尽，可能会对免疫细胞的募集产生负面影响，如激活的粘膜相关不变性T细胞(MAIT)，从而影响呼吸道感染的易感性和严重性。 肠道菌群可能导致免疫反应功能失调 和 COVID-19严重程度的潜在机制 Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct 肠道菌群代谢产物 SARS-CoV-2感染与肠道微生物群的碳水化合物、脂质和氨基酸代谢改变有关。 ——短链脂肪酸：合成受损 多项研究表明，COVID-19 患者的粪便样本中的短链脂肪酸生物合成受损。 在对66名新冠肺炎抗生素无效患者和70名未感染新冠的患者进行的宏基因组分析中，SARS-CoV-2感染患者的肠道微生物群合成短链脂肪酸的能力降低，这与疾病严重程度和血浆中促炎细胞因子IL-10和趋化因子CXCL10浓度升高呈负相关。 通过粪便代谢物的测量，19名与新冠相关的严重和/或危重疾病患者的粪便中短链脂肪酸（包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸）浓度持续下降。 短链脂肪酸可以激活免疫细胞的抗炎反应，抑制炎症信号通路，并保持肠道屏障的完整性，以防止肠道内毒素和细菌进入循环，从而减轻局部和全身炎症反应。 鉴于短链脂肪酸在调节宿主免疫反应中的重要性，新冠肺炎中短链脂肪酸生物合成不足可能与疾病发病机制和严重程度有关。然而，短链脂肪酸缺失是否是新冠感染的原因或后果尚待阐明。 ——色氨酸代谢：受到干扰 一些测量新冠患者血浆代谢物的研究表明，与健康人作为对照组相比，色氨酸代谢受到干扰，与色氨酸新陈代谢有关的犬尿氨酸途径的激活增强。 色氨酸代谢通过调节调节性T细胞与TH17细胞的比率和B细胞活性与自身免疫、病毒感染和肠道健康相关。 在人类和动物研究中，犬尿氨酸途径代谢产物进入大脑的增加可能会引发疲劳、记忆力差和抑郁等症状，这是“长新冠”的常见症状。重要的是，色氨酸代谢产物是宿主-微生物群界面的关键介质。 根据人类和动物研究的证据，肠道微生物群可以直接使用色氨酸作为底物，并影响宿主色氨酸的吸收和代谢，以调节宿主的生理和免疫反应。内源性宿主色氨酸代谢产物可以深刻影响肠道微生物群的组成和功能，如阿克曼氏菌和乳杆菌。 综上所述，这些数据表明色氨酸代谢是肠道微生物群参与新冠肺炎的一种可能机制。 ——胆汁酸代谢：菌群失调影响胆汁酸代谢，胆汁酸浓度升高破坏肠道屏障，引起炎症 初级胆汁酸由胆固醇、胆酸和鹅去氧胆酸通过与甘氨酸或牛磺酸结合在肝脏中合成。然后，它们被分泌到小肠，在那里它们被肠道菌群转化为次级胆汁酸，主要是脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。 次级胆汁酸在上皮细胞和内皮细胞以及肝细胞中充当核受体FXR、VDR和PXR的配体。它们还与TGR5相互作用。 注：TGR5是一种在肠、胰腺、淋巴组织和大脑中表达的膜结合受体。DCA和LCA都能够通过上述受体调节免疫系统。 研究人员根据疾病严重程度将新冠肺炎患者从无症状患者到处于关键阶段的患者进行分组。随着疾病严重程度的增加，来自患者的肠道菌群中厚壁菌/拟杆菌的比例逐渐受到更大的影响。 来自无症状患者的肠道菌群保留了有益菌种类，这些细菌与新冠肺炎的不良后果呈负相关： Faecalibacterium prausnitzii ifidobacterium longum Blautia obeum Roseburia hominis Ruminococcus 此外，与危重症患者的微生物群不同，他们的微生物群的特征在于参与次级胆汁酸生物合成代谢途径的基因的高表达。 Harry Sokol等人观察了SARS-CoV-2感染对灵长类微生物群的影响，并发现总胆汁酸的数量随疾病严重程度而增加。值得注意的是，初级/次级胆汁酸的比率也明显较高。 这些数据表明，SARS-CoV-2感染对肠道菌群的破坏随着疾病的严重程度而加剧。随着菌群失调程度的增加，回肠的内在功能进一步改变，导致肠内转运增加，从而阻止胆汁酸的完全重吸收，从而增加其在结肠中的浓度。此外，重症新冠肺炎患者的肠道菌群功能有限，因此胆汁酸集中在这些患者的粪便中。 血清胆汁酸谱显示，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者符合这些观察结果，因此可以推断，在严重的新冠肺炎中，胆汁酸浓度升高可能会破坏肠道屏障，并通过血流到达包括肺、心脏、肾和内皮在内的外周组织。它们的细胞毒性活性可能会损伤外周组织的细胞膜，导致局部和全身炎症反应，并在临床上表现出来。 ——鞘脂：肠道微生物鞘脂代谢改变 据报道，新冠肺炎患者血清和粪便中鞘脂浓度降低，肠道微生物鞘脂代谢改变。鞘磷脂是生物膜的组成部分，介导信号转导和免疫激活。 拟杆菌产生的鞘脂可以增加外源鞘脂，从而增强体外或体内研究中观察到的调节性T细胞的分化，这可能抑制冠状病毒的复制。 这一观察支持肠道微生物群衍生的鞘脂可能调节宿主对SARS-CoV-2感染的防御的假设。 ——蔗糖、葡萄糖：异常 与47名健康人作为对照组相比，56名新冠肺炎患者的粪便蔗糖水平升高，粪便葡萄糖水平降低。蔗糖和葡萄糖的异常水平可能与蔗糖酶-异麦芽糖酶活性受损有关。 这种变化可能与新冠肺炎常见的肠道症状有关，如腹泻、呕吐、肠胃气胀和腹痛。胀气通常是由细菌在肠道中发酵未吸收的碳水化合物引起的。 关于肠道气体的文章详见： 蔗糖水平的增加与放线菌和Streptococcus parasanguinis水平的增加有关，这意味着COVID-19 中的生态失调，可能会破坏肠道发酵并导致胃肠道症状。 2.4 肠道菌群-器官轴在长新冠多器官功能障碍中的作用 累积的证据表明，肠道菌群失调与 COVID-19 感染的严重程度和疾病恢复后的长期多系统并发症有关。 doi: 10.3390/metabo12100912 肠-肝轴 肠-肝轴是指肠道及其微生物群和肝脏之间的双向通路。这种相互作用是由门静脉建立的，通过门静脉，肠道菌群产物直接运输到肝脏，肝脏将胆汁和抗体反馈到肠道。 doi: 10.3390/metabo12100912 最近的两项研究表明： 代谢功能障碍相关性脂肪肝（MAFLD）是进展为严重和长期COVID-19的主要危险因素。 MAFLD征象的患者风险高 两项研究均证明，有MAFLD征象的患者发生呼吸系统疾病进展的风险高于无MAFLD的患者，年轻COVID-19患者的风险远高于老年COVID-19患者。 风险增加与病毒影响肠道通透性有关 研究人员认为，在MAFLD患者中观察到的风险增加可能与SARS CoV-2感染对肠道的影响有关，SARS CoV-2感染使肠道通透性和粘膜炎症恶化，从而加剧全身免疫功能障碍，这是严重COVID-19的特征。 当然，这个过程也可以阐明肥胖、2型糖尿病甚至炎症性肠病中 COVID-19 进展的较高风险，这与肠道微生物群改变、粘膜炎症和肠道通透性增加有关。 大量研究表明，腹泻、呕吐和腹痛等胃肠道症状在COVID-19患者中很常见，胃肠道症状的严重程度与呼吸系统疾病和肝功能障碍同时增加。 胃肠道中病毒进入受体表达的增加 已发现ACE-2 SARS CoV-2受体在肠细胞细胞上表达，因为粪便中高水平的SARS CoV-2病毒表明肠道是病毒感染和炎症的合理部位。 用于SARS-CoV-2进入的跨膜丝氨酸蛋白酶2在肠道细胞中也广泛表达。基于此，胃肠道中病毒进入受体表达的增加以及胃肠道症状的早期发作，意味着胃肠道异常可能是由病毒的直接恶化肠漏引起的，而不是对上呼吸道感染的继发性免疫致病反应的结果。 胃肠道症状的临床表现与肝功能不全的生物标志物呈正相关，支持了PAMPs向肝脏传播增加的观点。 SARS-CoV-2 感染会破坏肠道屏障，导致全身细菌脂多糖和肽聚糖升高，并有助于增强全身炎症。因此，肠漏和肠道菌群失调可能导致COVID-19重症患者发生细胞因子风暴。 基于此，已经开发的用于治疗肠漏的治疗方法，例如用于肠道粘膜保护/再生的益生菌和益生元，可以最大限度地减少进展为严重和长新冠的 MAFLD/肥胖/T2D 患者的数量。此外，在SARS CoV-2病毒感染期间，应避免使用干扰肠道微生物群的药物，例如抗生素。 肠-心轴 充分证据表明，肠道微生物群改变和肠道细菌多样性减少，在心力衰竭合并冠状动脉疾病患者中很常见。 肠漏导致炎症，和心血管疾病相关 功能失调的肠道屏障会延缓菌群产物的被动泄漏，其中包括促炎脂多糖（LPS）进入血液，这可以通过炎症小体激活导致全身炎症。LPS结合蛋白（LBP）作为老年男性心血管风险高预测生物标志物的血浆水平显著升高，证明了这一点。 有趣的是已经发现，肠漏和炎症小体激活，与肌钙蛋白作为心肌损伤的标志物呈正相关。 肠道菌群-心轴在长新冠综合征中的作用 相当大比例的COVID-19住院患者有心脏问题。早期心血管疾病和心血管疾病危险因素（如肥胖）似乎是发生严重且长新冠并发症的关键危险因素。然而，高比例的COVID-19患者既往无心血管疾病的心脏受累。 在COVID-19患者中，心脏问题也被视为一个危及生命的实质性问题，从MI和心肌炎到伴有心脏应激的肺动脉高压。这种心脏受累的机制尚不清楚。 心肌感染可能与ACE2受体相关 ACE2在多个器官中表达，除肺、心脏和肾脏组织外，ACE2也在肠道中表达，肠细胞中的ACE2表达区可作为SARS-CoV-2进入和提示肠道感染的位点。继发于下调ACE2（SARSCoV-2受体）的抗炎和心脏保护性血管紧张素（AT）-1-7通路下调，通过表达ACE2的心脏细胞引导心肌感染，导致心脏炎症。 doi: 10.3390/metabo12100912 心脏成像的长期随访，结合肠道菌群分析，是进一步测试长冠状病毒肺炎患者肠道-心脏轴潜在影响的必要后续步骤。 肠-肾轴 肠道微生物群与肾脏疾病之间的致病性相互关联 肠道菌群参与广泛的临床表现，如慢性肾脏病（CKD），急性肾损伤（AKI）和高血压。 在肠漏的情况下，活细菌经常从肠道转移到其他肠外位置，例如肾脏。这种细菌易位可能伴有菌群失调、病原菌过度生长和宿主免疫系统低下。 在慢性肾病的情况下，肠道微生物群会产生许多毒素和尿毒症溶质，例如对甲酚硫酸盐 （PCS）、硫酸吲哚酯和三甲胺 （TMA） N-氧化物。另一方面，尿素水平升高可能导致肠道微生物群的改变（图3）。 尿毒症毒素可能导致慢性肾病患者出现疲乏、矿物质骨疾病、神经系统疾病和心血管损害。 doi: 10.3390/metabo12100912 肠道生态失调在与 COVID-19 相关的长期肾脏问题中的作用 急性肾损伤 （AKI） 通常被视为 COVID-19 患者的并发症。除了先前存在的慢性肾病与COVID-19中的重症或死亡有关外，值得注意的是，解决SARS CoV-2通过AEC2受体进入肾脏，并诱导临床表现的不同途径。 人们普遍认为，该病毒可直接进入肾脏并复制，导致功能障碍，并且通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）稳态的局部紊乱影响肾脏。 研究显示，既存慢性肾病患病率较高的群体可能更容易发生急性肾损伤。新出现的证据还表明，COVID-19的肾脏表现与长期严重COVID-19相关肾脏并发症的风险增加有关。 在菌群失调型COVID-19患者中，有益菌（主要是双歧杆菌和乳酸杆菌）逐渐消失，并且由于微生物群改变和病原体优势，观察到短链脂肪酸和胆汁酸水平下降。 短链脂肪酸，特别是丁酸盐是结肠细胞的重要能量来源，在上皮完整性中也起着重要作用。此外，短链脂肪酸受体GPR109A的激活与几种促炎介质的抑制有关。这可能解释了在 COVID-19 患者中出现的显著长期并发症。 作者报告说，慢性肾病患者的厌氧菌群减少，而有氧菌群增加，以肠杆菌科为主。所有这些机制都可以解释一些COVID-19患者的长期肾脏并发症。 在COVID-19住院期间监测肾功能，有助于识别后果更严重风险的患者，有助于早期和更有效的干预。 肠-脑轴 尽管 COVID-19 的主要临床表现与呼吸系统有关，但也会带来脑相关的问题，引发急性脑血管问题和颅内感染。 约35%的患者和高达85%的重症患者报告神经系统症状，包括头痛、头晕、肌痛或味觉和嗅觉丧失。 COVID-19感染可能导致神经系统疾病以及大脑结构和功能改变的机制有很多。 部分感染后的患者存在一致的记忆缺陷模式 认知问题是最常报告的症状之一，影响10%-25%的COVID-19患者，表现为SARS-CoV感染后的慢性疾病。作者发现，经历过COVID-19感染的人存在一致的记忆缺陷模式，随着自我报告的持续症状的严重程度，记忆缺陷也在增加。 此外，他们报告说，最初疾病期间的疲劳/混合症状和持续的神经系统症状可以预测认知能力。 doi: 10.3390/metabo12100912 COVID-19与神经损伤有关，主要见于神经系统症状 对COVID-19死亡患者的尸检显示，有缺血性损伤的指征和神经炎症的证据是病因机制。许多研究记录了不同脑区的功能和结构畸形，如出血性损伤和癫痫样放电。 谷氨酸兴奋性毒性的作用：诱导促炎细胞因子产生 关于神经炎症，谷氨酸兴奋性毒性的作用应考虑为导致长新冠相关神经系统症状的原因。Ahmed等人（2020）报道，由于谷氨酸兴奋性毒性，SARS-CoV感染可诱导促炎细胞因子的产生和神经元变性显著增加。 简单地说，谷氨酸作为神经系统中的主要兴奋性神经递质，主要由神经元产生并在突触间隙中排出，之后它与配体依赖性AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）结合。这有助于钠离子的进入和神经冲动通过突触后神经元，导致N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）的激活，从而诱导钙离子进入。 新冠引起的神经元感染，扰乱谷氨酸稳态的控制 在新冠病毒引起的神经元感染过程中，小胶质细胞产生促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6），下调星形胶质细胞和突触前神经元上的谷氨酸转运蛋白1（GLT-1）。这将降低谷氨酸有效再摄取的速率，并导致谷氨酸 / GABA神经递质的不平衡和NMDA受体的过度刺激。这些事件扰乱了谷氨酸稳态的控制，突触间隙中谷氨酸的过量产生诱导神经元兴奋性毒性，钙显著进入，最终导致神经细胞变性和损失。 关于谷氨酸与大脑健康以及肠道菌群之间的关联，我们在之前的文章也有写过，详见： 兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康 新冠引起的肠道菌群失衡➔影响肠道屏障和血脑屏障通透性 ➔ 菌群代谢产物进入大脑➔脑功能障碍 肠道菌群维持肠上皮屏障、免疫稳态和防止病原体入侵。此外，肠道菌群可以通过增加紧密连接蛋白的表达来影响血脑屏障 (BBB) 的完整性和通透性。ACE2与肠道微生物稳态密切相关。 SARS-CoV-2 感染引起的肠道感染和 ACE2 表达下调可导致肠道菌群组成异常，包括乳酸杆菌和双歧杆菌等菌群水平降低。微生物失衡和肠道炎症势必会影响肠道屏障功能和血脑屏障的完整性和通透性，从而导致肠道细菌、毒素等肠道微生物代谢产物易位，通过血液循环进入大脑，最终导致脑功能障碍。 SARS-CoV-2侵入肠神经系统，出现异常，通过迷走神经影响大脑 迷走神经与肠神经系统中的神经元形成突触连接，并将肠道信息传输到NTS，在那里信息被整合并传递到大脑。 肠神经系统的异常不仅会导致胃肠功能障碍，还会通过肠-脑轴影响大脑功能。先前的研究表明，嗜神经病毒持续感染肠神经系统，并导致肠功能障碍。 SARS-CoV-2进入肠道后，通过与ACE2结合侵入肠神经系统，然后通过迷走神经进入大脑，影响中枢神经系统功能。 更重要的是，肠神经系统损伤导致肠道运动障碍、肠道血流异常和上皮屏障功能障碍，从而进一步促进肠道微生物和细菌代谢产物的毒素进入血液，加重大脑损伤。 肠-骨骼轴 越来越多的证据表明，肠道菌群失调也被发现是增加骨质流失的关键因素，而骨质流失又反过来促进了几种骨相关疾病的发展，例如类风湿性关节炎和骨质疏松症。 一系列报告显示，肠道菌群通过改变骨组织的质量来影响骨强度。肠道菌群调节骨骼健康的机制是通过促进调节代谢产物的生成，如吲哚衍生物、三甲基胺N-氧化物（TMAO：氧化胺）、短链脂肪酸和气体递质，如硫化氢（H2S）。 在卵巢切除术（ovx）诱导的绝经后骨质疏松小鼠模型中，H2S供体化合物GYY4137通过激活Wnt10b生成，从而增加骨形成，减少小梁骨损失，从而增强骨健康。 短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸诱导骨吸收细胞的代谢重编程，导致糖酵解增强，从而降低破骨细胞的特异性基因，如NFATc1和TRAF6，这是骨骼稳态的有效调节因子。 肠道菌群失调会加剧COVID-19疾病的严重程度和骨质流失 Sapra L, et al., Inflamm Res. 2022 健康的肠道菌群保持肠道屏障，进一步产生有效的免疫反应，从而清除病毒，避免骨质流失 另一方面，肠道菌群失调导致肠屏障完整性的丧失，从而进一步增强细胞因子风暴，从而导致骨丢失 还需要在该领域进行更多研究，并对康复的 COVID-19 感染患者进行长期随访，以确定 COVID-19 引起的骨病变的机制。 肠-脾轴 SARS-CoV-2 被证明可能通过 ACE-2 受体诱导脾脏的特定嗜性。人们认为脾功能障碍与其他机制一起导致B细胞和T细胞淋巴细胞减少，这是感染后COVID-19的典型特征。 与健康对照组相比，脾切除术或脾功能障碍患者的革兰氏阴性菌产物LPSs丰度较高，因此肠道微生物群组成改变是血浆LPS升高的主要原因，可能与长期COVID-19并发症有关。 下 篇 干 预 措 施 3.1 饮食、生活方式的调整 “保驾护航”——改善体质的基础 饮 食 模 式 坚持高质量的饮食模式与较低的COVID-19感染和住院风险相关 一项Meta分析纳入5项研究，包括4023663名受试者(3149784名高质量饮食者和873881名对照组)。 高质量饮食模式对SARS-CoV-2感染和住院的有效性分别为28%(95% CI 19% ~ 36%)和62% (95% CI 25% ~ 80%)。 基于不同类型的高质量饮食和COVID-19感染风险的亚组分析显示： 植物性饮食对SARS-CoV-2感染的有效性为50%(95%置信区间30%-65%)； 地中海饮食对SARS-CoV-2感染的有效性为22%(95% CI 12%-31%)。 一项病例对照研究调查了来自六个国家（法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国）的2884名一线医护人员的饮食模式与新冠肺炎之间的关系。 注：这些医护人员是根据与新冠肺炎患者的大量接触情况进行筛选的。这项研究依赖于主要由男性医生组成的自我报告人群，不包括受最严重COVID-19病例影响的个体。 报告食用植物性饮食或鱼素饮食（包括益生元食品在内的）的人，中度至重度 COVID-19 的几率分别降低了 73% 和 59%。 地中海饮食 地中海饮食特征： 大量摄入蔬菜、水果、坚果、谷物、全谷物和橄榄油； 适量食用鱼类和家禽； 少量的糖果、红肉和乳制品 饱和脂肪摄入量低，单不饱和脂肪摄入量较高 地中海饮食的依从性高，COVID-19严重程度和症状的可能性降低 一项横断面研究中，对 250 名年龄在 18 至 65 岁之间的 COVID-19 患者进行了检查。结果发现，对地中海饮食的依从性越高，COVID-19严重程度和症状的可能性降低，住院和康复时间缩短，炎症生物标志物也越短。 地中海饮食和COVID-19风险及相关死亡呈负相关 一项仅针对欧洲国家的生态学研究表明，地中海饮食与COVID-19相关死亡之间存在显着的负相关（r2= 0.771， p = 0.030）. 一项观察性病例对照研究探讨了不同饮食模式与 COVID-19 事件和结局之间的可能关联。结果显示，病例的地中海饮食评分平均值（p=0.009）低于对照组，表明地中海饮食与COVID-19风险呈负相关。 地中海饮食有益地调节肠道微生物群和免疫系统 地中海饮食富含益生元物质，如半乳聚糖、果聚糖、纤维和菊粉。大量报道表明，这些化合物被宿主微生物使用，支持有利细菌的生长并促进有益代谢物的产生。 膳食纤维是影响复合碳水化合物对炎症影响的重要因素。研究表明，纤维消耗量的增加（约30g/d）与hs-CRP浓度的显着降低有关。膳食纤维摄入的另一个优点是对肠道微生物组组成更有利，可降低肠道和全身炎症。 多酚是地中海饮食中最丰富的次生植物化合物或植物化学物质之一，可能通过抑制NF-κB和AP-1以及激活Nrf2发挥许多抗氧化和抗炎作用。对肠道微生物群具有益生元作用。 地中海饮食：对抗冠状病毒感染的潜在策略 DOI：10.3390/medicina57121389 植物性饮食 植物性饮食并不完全等于素食。在少量摄入动物源性食物的基础上，健康植物性饮食更倾向于新鲜蔬菜、坚果等健康的植物源性食物；而不健康的植物性饮食则更倾向于腌制蔬菜、糖等不健康的植物源性食物。 研究报告了植物性饮食是营养丰富的，包括高浓度的多酚，类胡萝卜素，纤维，维生素A，C和E，叶酸，铁，钾和镁。植物性饮食在预防高血压和心血管等疾病方面有益处。素食植物性饮食还可以增强免疫系统，减少炎症和氧化应激，并可能有助于预防慢性肾脏疾病和保持肾功能。 一项流行病学前瞻性队列研究表明，植物性食物与较低的COVID-19严重程度有关。 对来自美国和英国的五十多万参与者进行了一项研究，其中记录了 31815 例 COVID-19 病例。那些食用健康植物性饮食的人患 COVID-19 的风险降低了 10%，COVID-19 的严重程度降低了 40%. 对于年龄较大的COVID-19患者，研究人员发现，非素食饮食与COVID-19严重程度的风险较高有关。 对 2021 年 5 月至 2021 年 8 月期间在一家医疗中心被诊断为 COVID-19 的 509 名患者进行了回顾性评估。患者根据疾病严重程度分为三组。对于 ≥65 岁的患者，COVID-19 症状严重程度与坚持素食有统计学意义且呈负相关（p = 0.013）. 水果、蔬菜摄入的重要性 一项针对COVID-19住院患者的横断面研究表明，水果、蔬菜和纤维的摄入量增加与 COVID-19 的严重程度、临床症状、住院和康复持续时间以及炎症标志物的浓度呈负相关。 水果和蔬菜富含纤维，是抗炎和增强免疫力的维生素，矿物质和抗氧化剂的良好来源。 为了确定饮食习惯对全球大流行期间COVID-19风险和严重程度的影响，需要进行进一步的研究。 间歇性禁食 间歇性禁食是一种潜在的补充疗法，不仅影响慢性病风险，而且有充分证据表明对传染病有影响。 SARS-CoV-2可能诱发肠道微生物群失调，导致致病菌的增殖增强，并导致有害的继发性病原体从肠道进入血流。 没有研究直接评估禁食对SARS-CoV-2感染者微生物组的影响，但由于其他观察结果，禁食塑造微生物组以支持与最佳代谢健康和低肥胖风险相关的物种，因此可以预期在预防不良变化方面产生影响。禁食期间，肠道微生物生长及其副产物（例如三甲胺N-氧化物）的产生受到抑制。 间接性禁食改变了微生物群丰度 间歇性禁食改变了各种微生物的丰度，例如脱硫弧菌科、Hydrogenoanaerobacterium、阿克曼氏菌、瘤胃球菌科等。 一项针对两种间歇性禁食（即限时进食和隔日禁食）的系统评价报道，禁食对微生物组有明显影响，例如改变厚壁菌/拟杆菌的比例，两种方案均增加了代谢保护微生物（如乳杆菌属和 Akkermansia municiphila）的丰度。 周期性禁食患者的死亡、住院和新诊断心力衰竭的风险也较低。特别是，禁食会在禁食期间急剧大幅降低葡萄糖水平，并在长期内降低基础葡萄糖水平，这在两种情况下都会使葡萄糖在感染期间减少使用，因此应该抵消SARS-CoV-2对糖酵解的刺激。 注意：禁食的安全问题包括轻微的潜在副作用，如饥饿、疲劳、头晕、便秘、头痛等，对健康的人是安全的。禁食会降低血糖，并可能导致低血糖。也可能导致脱水。2型糖尿病患者应谨慎禁食。其他安全问题可能包括身体过度紧张和营养缺乏等。 然而不可忽视的是间歇性禁食的一系列机制，使受损的人体免疫系统自我修复。在感染之前开始间歇性禁食方案可能对预防 COVID-19 等疾病的严重后果最有利。 总的来说，整体健康的饮食可能在预防SARS-CoV-2感染和降低感染严重程度方面发挥作用。需要更多的研究来证实这些发现，未来的研究应确定饮食质量与COVID-19感染风险之间关系的生物学机制。 生 活 方 式 适当运动 注意，这里的运动并不是剧烈运动，特别是爬山、徒步等运动量大的活动更要注意量力而行。仍要加强健康监测。 刚阳康后需要进行一个休息阶段，尤其是老年“阳康”者，建议可循序渐进，先进行低等强度的温和运动，如适当散步、拉伸等。可以配合一些温和的养生方法，例如广播操，太极拳，八段锦等。 ⇘⇘ 太极拳作为中国传统运动之一，其特点是动作连贯、柔和，既能增强体质，调和身心，又能改善肺功能，避免运动时的呼吸短促。太极拳作为一种慢性病辅助治疗方法，已被临床证实能改善和缓解慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病，是一种常见的导致呼吸困难的慢性肺部疾病，被认为是COVID-19患者病情恶化的一个风险因素。 一项Meta分析共纳入11项随机对照实验，共纳入708名慢性阻塞性肺疾病患者。中期（3-6个月）或长期（12个月）太极拳运动对改善肺通气功能有效，且对改善慢性阻塞性肺疾病患者肺通气功能效果而言，干预时间在12个月以上的太极拳运动相较于中期运动更明显。 太极拳的简单易操作更容易让疫情期间老年人群体做出选择，同时也因为负荷量小更能够保证老年人的锻炼需求，从而达到免疫力提升的效果。 ⇘⇘ 八段锦具有运动强度小、动作幅度舒缓等特征，符合新冠肺炎患者年龄偏大、身体乏力、行动不便的需求，对于预防期新冠肺炎的发生以及预后呼吸功能的回复具有很好的预防和恢复作用。 90名亚健康状态学生为研究对象，随机分为对照组、散步组、八段锦组，30例/组。结果：八段锦组亚健康恢复率为50.00%（15/30），高于对照组的13.33%（4/30）和散步组的30.00%（9/30），差异有统计学意义（P＜0.01）. 八段锦练习能够显著改善亚健康状态，提高亚健康恢复率，且效果优于日常散步活动。 戒烟 吸烟被认为与不良疾病预后有关，因为大量证据强调了吸烟对肺部健康的负面影响。吸烟会增加肺部感染的风险和严重程度，因为它会损害上呼吸道并降低肺部免疫功能。 吸烟已被证实是 COVID-19 负面进展的一个危险因素，尤其是在疾病严重程度和死亡方面。 Meta分析纳入 40 项研究，目前吸烟和以前吸烟都会显著增加疾病严重程度的风险（分别为：OR=1.58；95%CI:1.16–2.15，p=0.004；OR=2.48；95%CI:1.64–3.77，p<0.001），表现出中度异质性。 前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 1.58 倍。前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 2.48 倍。 同样，目前吸烟和以前吸烟也会显著增加死亡风险（分别为OR=1.35；95%CI:1.12–1.62，p=0.002；OR=2.58；95%CI:2.15–3.09，p<0.001；），并出现中度异质性。 对于死亡结果，当前和以前吸烟也分别使死亡风险显著增加 1.35 倍和 2.58 倍。 冥想 冥想练习调节注意力和情绪，向外关注特定的身体和感官刺激，向内转向精神体验和身体体验的躯体感觉。 由于冥想对包括抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和药物滥用在内的精神病理学的特定领域产生积极影响，以及它与注意力障碍、创伤性压力、饮食失调和严重精神疾病的关联，冥想越来越多地被纳入心理健康干预措施。 与当地招募的对照组相比，长期冥想的佛教僧侣的肠道微生物群组成发生了显著变化。在属水平上，普氏菌属和拟杆菌属在冥想组中显着丰富。根据 LEfSe 分析，两个有益细菌属（巨型单胞菌属和粪杆菌属）在冥想组中显着增加。功能预测分析进一步表明，包括聚糖生物合成、新陈代谢和脂多糖生物合成在内的几种途径在冥想组中显着丰富。 这种改变的肠道微生物群组成可以降低焦虑和抑郁的风险，并改善身体的免疫功能。生化标志物概况表明冥想可以降低心身医学中心血管疾病的风险。这些结果表明，长期深度冥想可能对肠道微生物群产生有益影响，使身体保持最佳健康状态。 来自麻省理工学院、加州大学圣地亚哥分校、乔普拉综合研究图书馆和哈佛大学的研究人员探索后认为，某些冥想、瑜伽体式（姿势）和调息（呼吸）练习可能是治疗和/或预防SARS-CoV-2感染的有效辅助手段。 来自 13 个国家的 44 项研究，共 4023 人，时间范围从 20 到 4800 分钟不等。主要研究结果表明，瑜伽、冥想和调息，无论是单独使用还是组合使用，都可以通过调节抗炎和促炎生物标志物来有效提高健康和临床人群的免疫力，可能有效降低 IL-6、皮质醇和 TNF-α 患者的水平。 日常防护 晒太阳 时间可以选择在11点-15点，晒5-30分钟，尽量不隔着玻璃，夏季应注意避开紫外线最强的时候。 2022 年 1 月发表在《韩国家庭医学杂志》上的一项研究着眼于气候如何影响 COVID-19。研究人员发现，当涉及较高的湿度、气温和暴露在阳光下时，COVID-19 病例较少。 卫生措施 阳康后依然有必要进行日常的防护措施，包括出门戴口罩，回家后勤洗手。 衣服上的病毒会传染吗？ 2020 年 11 月发表的一项研究发现，虽然活病毒在皮肤上存在长达四天，但在衣服上，病毒存活不到八小时。 美国疾病控制与预防中心指出，COVID-19 主要通过三种方式传播： 当靠近正在呼出含有病毒的小液滴和颗粒的感染者时呼吸空气。 这些含有病毒的小液滴和颗粒落在眼睛、鼻子或嘴巴上，尤其是通过飞溅和喷雾，如咳嗽或打喷嚏。 用沾有病毒的手触摸眼睛、鼻子或嘴巴。 受污染的衣服（或其他材料）不被视为主要传播方式。 马里兰州约翰霍普金斯健康安全中心资深学者、传染病专家认为，病毒的生长和存活在很大程度上取决于环境条件——温度和湿度。总的来说，衣服不是 SARS-CoV-2 的“主要传播媒介”。 衣服上的病毒可以被洗掉吗？ 莱斯特德蒙福特大学的研究表明，使用洗涤剂在洗衣机中用热水洗衣服可以完全消除病毒。 保暖 此外，天气寒冷时去户外应注意防寒保暖，天气寒冷时可适当减少外出。 以上是针对饮食、生活方式的调整，是所有调理方式的基石。当然可能还有许多没有列举出来的其他健康的生活方式，可以慢慢探索，找到一种适合自己的健康的生活方式，“病毒”就难以伤害你。 3.2 基于菌群的干预措施 “补阙拾遗”——针对性调整 肠道菌群对免疫调节至关重要。针对肠道菌群的干预措施可能对COVID-19患者产生全身性有益作用。 益生菌和益生元是我们饮食中会影响微生物组的两个组成部分。营养状况和饮食在COVID-19中起着至关重要的作用，主要是由于肺和肠道微生物群之间的双向相互作用。 下图描述了人体肠道和肺部之间的相互作用以及益生菌和益生元引发的潜在阳性免疫反应。 doi: 10.3390/metabo12100912 益生菌和益生元都可以增强巨噬细胞的吞噬活性，平衡T细胞免疫以有利于更多的调节状态，增加唾液IgA的活性，并通过产生短链脂肪酸作为重要的信号分子，来发挥免疫调节细胞外和细胞内功能。 在临床研究中，使用益生元和益生菌操纵肠道微生物群是治疗肺部疾病的一种有前途的方法。 益 生 菌 国家卫生健康委员会和国家中医药管理局指南建议重症COVID-19感染患者在常规治疗的同时食用益生菌，以改善肠道菌群平衡并预防继发细菌感染。 益生菌可能会改变肠道微生物群的组成，并在维持肠道微生物群的生态系统中发挥至关重要的作用。 益生菌通过调节肠道菌群有助于COVID-19治疗 益生菌有利于增强上皮屏障功能和改善肠道微生物多样性。此外，益生菌可对抗和阻断肠道中的有害细菌菌株或增强有益的信号通路。 尽管细菌引起的免疫反应与病毒引起的免疫反应相对不同，但许多临床研究得出结论，益生菌有助于治疗COVID-19。 注：已有超过 25 项注册临床试验旨在调查益生菌给药对 COVID-19 管理的生物学和治疗作用。 在迄今为止发表的有限试验中，关于益生菌给药的主要发现是：症状的更快改善，疲劳减少，并可能解决胃肠道问题。 已发表的研究：服用益生菌对COVID-19及其相关后遗症的影响 doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023 益生菌通过调节宿主免疫系统带来益处 除了改善肠道微生物平衡外，最近的证据表明，益生菌还可以通过调节宿主免疫功能对宿主产生有益作用。一些研究报告了益生菌与ACE2相互作用的潜力，ACE2是SARS-COV2 进入宿主的受体。 例如，据报道，几种益生菌（主要是益生菌乳酸菌）在牛奶发酵过程中释放出对ACE2具有高亲和力的肽。同样，益生菌也可能通过ACE2途径改善呼吸道感染。 益生菌还可以提高肺免疫系统中自然杀伤细胞(NK细胞)、I.型干扰素、T和B淋巴细胞以及APC的水平。 注：NK细胞在针对病毒感染的早期免疫反应中起重要作用，主要是通过清除病毒感染。 先前的一项研究表明，益生菌会改变IL-10的表达并降低炎性细胞因子的表达。 益生菌还抑制其他促炎细胞因子，如TNF-a、CRP、IL-1b、IL2、IL-6、IL7、MCP1和LDH等。 益生菌通过细菌素抑制病毒与其受体的结合 除了抗炎作用、免疫调节和调节微生物组的机制外，益生菌还可以通过细菌素抑制 SARS-CoV-2 与其受体的结合。 益生菌植物乳杆菌（LPG）的独特菌株可以通过增强干扰素信号传导和抑制凋亡和炎症途径，在有效阶段和记忆阶段促进SARS-CoV-2特异性免疫反应。 由植物乳杆菌等益生菌分泌的植物素等细菌素参与抑制SARS-CoV-2的进入和复制 doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023 分子对接研究预测，植物素结构可能通过靶向S蛋白或结合RNA依赖RNA聚合酶(RdRP)来阻碍病毒的进入，从而阻碍基因组的转录。 植物乳杆菌的PlnE和PlnF可以通过在解旋酶的ssRNA或ATP结合位点结合来抑制SARS CoV-2复制。 益生菌并不是治疗COVID-19的灵丹妙药，益生菌的功效和安全性在文献中存在争议，例如在接受Bacillus clausii 治疗的免疫功能低下患者中出现了菌血症等现象。因此，对一个病人有益的配方可能对另一个病人有害。还需要进行更多的研究。 此外，在推断临床试验结果时，重要的是要意识到混淆因素，如不同年龄组，不同免疫系统状态，不同季节，益生菌的成分，剂量，营养状况，正在服用的其他补充剂等。因此，也可能需要根据症状进行调整。 更有针对性的方法，包括肠道菌群检测等措施，以充分了解微生物群的作用及其在饮食和外部应激源之间的相互作用，以对抗SARS-CoV-2感染，可能会带来个性化治疗，以便益生菌能给每个需要的人带来真正益处。 益 生 元 益生元包括多不饱和脂肪酸、抗性淀粉、阿拉伯寡糖、低聚糖、果聚糖、低聚糖、半乳甘露聚糖、车前子、蔗糖乳糖、乳糖酸、多酚等。 大多数益生元是从植物多糖中合成或分离的，是低聚糖，例如： 低聚果糖，存在于甜菜根，芦笋，大蒜，洋葱，菊苣，小麦和香蕉中; 低聚半乳糖，存在于母乳和牛奶中； 异麦芽低聚糖，存在于甘蔗和蜂蜜中； 低聚木糖，存在于水果蔬菜、麦麸和蜂蜜中； 菊粉，存在于小麦、西红柿、大蒜、大麦和菊苣根中； 抗性淀粉，存在于生土豆、青香蕉和谷物中 含有益生元的食物，如纤维、低聚糖和多酚，可以改善细菌的生长。例如，富含菊粉的饮食刺激双歧杆菌和拟杆菌的生长；全麦谷物可以改变细菌谱，增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。 益生元以与益生菌类似的方式调节肠道微生物群，从而抑制病原体并刺激免疫系统。同样，益生元通过直接和间接机制，对免疫系统和宿主的健康产生有益的改变。 益生元为益生菌的生长提供能量 此外，益生元选择性地刺激益生菌的有利生长并增强益生菌的活性。益生元通过增强益生菌的生长和生存能力，对 COVID-19 感染具有潜在作用。益生元也可能通过阻断ACE2对COVID-19引起的胃肠道症状产生潜在影响。 益生元明显降低了促炎IL-6的水平，这似乎是迄今为止描述的COVID-19严重预后的主要原因，并改善了抗炎IL-10的水平。 母乳低聚糖：在COVID-19中的潜在应用 母乳低聚糖在母乳中固体成分的比例排名第三。母乳低聚糖可以发挥多种功能，即抗感染（针对细菌和病毒），信号传导，抗炎/免疫调节和益生元作用。 母乳低聚糖对抗SARS-CoV-2的潜在作用模式 doi: 10.3390/biomedicines10020346 a) 母乳低聚糖分子结构类似于HBGA，并充当受体诱饵以阻止病毒进入。 b) 母乳低聚糖诱导局部防御和免疫调节。 c) 母乳低聚糖减弱TLR4介导的信号通路以维持粘膜稳态。 d) 母乳低聚糖在长新冠中缓解肠道菌群失调并恢复健康的肠道微生物群。 地中海饮食多酚：对 COVID-19 引起的炎症的潜在用途 研究人员发现，地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为COVID-19预防/治疗剂的潜在用途，基于其抗氧化和抗炎作用。 目前的证据支持羟基酪醇、白藜芦醇、黄酮醇（如槲皮素）、黄烷醇（如儿茶素）和黄烷酮可能对 COVID-19 产生的潜在益处。 茶多酚：具有抗病毒固体和抗氧化特性，可能有助于降低出现严重COVID-19症状的风险 肠肺轴在SARS-CoV-2感染中起着重要作用，因此靶向肠肺轴治疗COVI-19尤为重要。茶多酚被认为是多功能生物活性分子，除了抗菌和调节肠道菌群以增强免疫功能外，还具有抗病毒作用。因此，茶多酚对COVID-19具有潜在的预防和治疗作用。 茶多酚降低 COVID-19 合并症风险 DOI：10.3389/fnut.2022.899842 茶多酚可以促进肠道中有益细菌的生长，并抑制肠道中病原微生物的生长，从而调节肠道菌群的组成。 研究人员研究了茶多酚对回肠损伤和肠道菌群紊乱的治疗和预防作用。结果表明，茶多酚可以减少炎症和氧化应激标志物，提高抗氧化酶和紧密连接蛋白的水平，有效改善肠道菌群失衡，减少对肠粘膜的损害，增强机体免疫力。 使用茶多酚预防和治疗COVID-19并发症 DOI：10.3389/fnut.2022.899842 在一项针对200名医护人员的随机双盲试验中，每天六粒胶囊（包括378毫克儿茶素和270毫克EGCG）持续5个月，在预防流感病毒方面优于安慰剂。 注意：在确定使用茶多酚治疗COVID-19之前，仍然需要大量实验来确认具体的药物给药（绿茶饮料、粉状绿茶提取物、儿茶素混合物、单独儿茶素）、剂量方案（不同剂量、不同治疗持续时间）和给药途径管理（饮食口服、饮料口服）。 合 生 元 针对COVID-19住院患者研究中，接受合生元患者临床症状缓解的比例更高 在一项针对55名COVID-19住院患者的开放标签研究中，与标准治疗组相比，接受双歧杆菌菌株和益生元的合生元配方(SIM01)4周的患者的临床症状得到缓解的比例更高(88%对63.3%)，抗SARS-CoV-2的IgG抗体增加，IL-6、CCL2、M-CSF、TNF和IL-1RA等血液促炎标志物减少。 在接受SIM01的个体肠道菌群中，共生菌(如双歧杆菌、真杆菌和粪杆菌)的丰度也有所增加，而机会致病菌(如大肠杆菌和拟杆菌)的丰度则有所下降。 合生元配方 SIM01 可加速针对 SARS-CoV-2 的抗体形成，降低鼻咽病毒载量，减少促炎免疫标志物，并恢复住院 COVID-19 患者的肠道生态失调。 合生元辅助治疗两周可以有效调节针对COVID-19感染的炎症反应 一项随机安慰剂对照试验招募了 78 名确诊 COVID-19 感染的住院患者。干预组和对照组分别每天两次接受合生元或安慰剂胶囊，持续两周。 注：合生元胶囊含有多种菌株益生菌，如鼠李糖乳杆菌 、瑞士乳杆菌、干酪乳杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、长双歧杆菌、植物乳杆菌、双歧双歧杆菌、格氏乳杆菌和嗜热链球菌，以及低聚果糖益生元剂。 结果发现： 干预2周后，干预组血清IL-6水平显著降低（P=0.002）. 从治疗前到治疗后，合生元组中的白细胞计数存在显着差异（P=0.004）. 与安慰剂相比，合生元组的ESR（P=0.935）和CRP（P=0.952）水平具有更高的降低趋势，组间差异无统计学意义。 后 生 元 后生元：在宿主中具有生物活性的微生物的非活细菌产物或代谢产物。也有研究人员称之为“幽灵益生菌”、“灭活益生菌”、“非活性益生菌”等。 短链脂肪酸、微生物细胞组分、功能蛋白、细胞外多糖（EPS）、细胞裂解物、替胆酸、肽聚糖衍生的多肽和毛状结构等多种代谢产物都算后生元。 后生元对抗 COVID-19 的抗病毒机制可以与以下作用相关联： （a） 抗病毒抑制代谢物的产生 （b） 改善肠上皮衬里屏障功能 （c） 调节先天性和适应性免疫系统 （d） 对肠脑轴的影响 （e） 缓解继发性真菌感染 各种后生元对肠道屏障完整性的调节 doi: 10.1007/s12602-021-09875-4 人们越来越热衷于利用益生菌，尽管由于宿主微生物组和侵入性病毒之间的固有复杂性和串扰，其详细的作用机制仍在研究中。后生元在降低致命的SARS-CoV-2感染严重程度方面可能比益生菌具有显着优势。 然而从治疗和调节的角度来看，还有一些关键问题需要回答，例如：最适合提取它们的方法，它们在宿主内的有效传递方法，它们的稳定性和保质期，后生元商业化的生物处理策略等。 未来，根据病原体变异的流行情况，将后生元用作个性化疗法或许是一种可行的选择。基于后生元在增强或调节个体免疫力方面的作用，也可以探索降低对其他病毒感染的易感性或严重程度。 粪 菌 移 植（FMT） 在粪菌移植中，来自健康供体的体外培养或粪便物质纯化的粪便或复杂微生物群落被接种到患者的肠道中。粪菌移植已证明对结肠炎、糖尿病和复发性艰难梭菌感染有效。 11名COVID-19患者中有5名报告胃肠道症状有所改善，血液免疫标志物和肠道微生物群组成有良好的改善，双歧杆菌和粪杆菌的丰度增加。 在两名合并复发性艰难梭菌感染的 COVID-19 患者中，FMT 治疗似乎是安全的，并且 COVID-19 相关呼吸道症状在 FMT 后 1 个月内迅速消退。 一项注册临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符号 NCT04824222），试图验证粪菌移植作为免疫调节风险降低剂，在与细胞因子风暴和炎症升级相关的COVID-19疾病进展中的功效。 对照组接受标准的药物治疗，而实验组也接受口服FMT，剂量为30–50，双层，耐胃酸，肠溶性冷冻60-g胶囊。 ➳ 主要的结果指标是： 给药后第30天安全试验组的不良事件发生率。 ➳ 另一个结果指标是： 研究组和对照组中需要升级无创氧疗方式的患者百分比 如增加FiO2、给予高流量鼻插管氧治疗（HFNOT）、持续气道正压（CPAP）或有创通气、呼吸机和/或ICU住院治疗，对应于新冠肺炎表现状态量表中5-7级疾病恶化。 这个试验仍在进行中。然而，考虑到肠道微生物群在免疫调节中的重要作用，研究人员认为FMT是抑制新冠肺炎诱导的细胞因子风暴和炎症的一种可能的治疗选择。 抗 生 素 管 理 益生菌、益生元和FMT旨在增加有益细菌的丰度，而抗生素则用于抑制有害微生物群的丰度。世卫组织建议，患有可能患有严重急性呼吸道感染（SARI）和败血症的COVID-19患者可能需要广谱抗生素，这可以覆盖尽可能多的致病菌。 密歇根州38家医院新冠肺炎患者的随机数据显示，至少50%的患者接受了早期经验性抗生素治疗。抗生素在危重症患者中的应用也占很大比例，并在抑制患者继发感染方面发挥关键作用。 然而，抗生素治疗可以不加区别地消除正常的共生微生物群，同时消除病原体，导致肠道菌群失调。 与健康对照组相比，新冠肺炎患者的抗生素治疗对肠道微生物群有显著影响，有益于宿主免疫的共生菌较少，包括粪杆菌、粪球菌和直肠真杆菌，而铜绿假单胞菌和分枝杆菌，这已被证实与新冠肺炎的严重程度增加呈正相关。 特别是在疫情期间，抗生素的使用面临巨大挑战。 在早期大流行中，抗生素被普遍使用。一项荟萃分析估计，全球四分之三的新冠肺炎患者曾服用过抗生素，这一比例明显高于新冠肺炎中细菌合并感染的估计发生率，后者仅为8.6%。 45名中度新冠肺炎患者的临床结果显示，服用和未服用抗生素的患者之间没有差异，这表明抗生素对改善新冠肺炎的临床结局并无益处。 据报道，在住院期间接受抗生素治疗的新冠肺炎患者出现明显的肠道失调，抗生素诱导的肠道失调损害了人类对季节性流感疫苗的免疫反应。 一项对200名新冠肺炎患者的纵向研究表明，新冠肺炎爆发前一年抗生素摄入量的减少与疾病严重程度的减轻和SARS-CoV-2的快速清除有关。 因此，抗菌药物管理对于预防抗生素诱导的失调、严重的新冠肺炎和新冠肺炎患者的抗菌药物耐药性风险至关重要。抗菌治疗必须有明确严格的适应症，应谨慎选择病原学检测后敏感的抗生素，并根据患者的具体情况适当调整用药时间。 3.3 天然产物、微量元素等补充剂 “多管齐下”——帮助调理 植物化学物质 多 酚 多酚是源自植物的酚类化合物，富含抗氧化和抗炎特性。膳食多酚大致分为四类，包括酚酸、木脂素、二苯乙烯和类黄酮。 有大量证据强调了多酚对肠道的益生元作用。这可能有助于纠正据报道由SARS-CoV-2感染引发的肠道微生物群的生态失调。 ——槲皮素 槲皮素被认为有助于预防严重的COVID-19症状，因为它具有已知的抗炎、抗氧化和免疫调节特性。分子对接和体外研究通过多种机制揭示了强大的抗病毒潜力，包括阻止与ACE2受体的附着和阻断病毒复制。 槲皮素的临床试验结果很有希望。在一项随机、开放标签试验中，研究人员测试了用向日葵磷脂配制的槲皮素提高吸收的有效性。 与标准护理相比，槲皮素组的住院风险降低了68.2%，住院时间缩短了76.8%，对氧气治疗的需求减少了93.3%。此外，槲皮素组没有患者入住ICU或死亡，对照组分别有10.5%和3.9%的患者入住ICU或死亡。同一组的进一步随访研究证实，槲皮素显著改善了病毒清除率，缩短了症状时间，改善了炎症标志物，与对照组的19%相比，槲皮素组的57%在7天后完全康复。 最近的一项小型研究证实了这些结果。槲皮素组的炎症标志物和住院时间显著减少。此外，槲皮素组入住ICU的患者数量减少，ICU天数减少，无死亡，而对照组有3例死亡。在所有情况下，这些结果都接近显著性，但很可能由于样本量小而没有统计学意义。 虽然缺乏大型临床试验，存在局限性，上述研究仍显示了症状减轻、进展至严重疾病和死亡率方面的益处。鉴于槲皮素在短期服用时具有良好的安全性，以及其广泛的可用性和众多其他健康益处，可以与患者讨论使用。 槲皮素可以从几种水果和蔬菜中获得，如浆果、芦笋，红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。 ——姜黄素 姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物，具有多机制作用模式。 它可以抑制病毒进入细胞，包裹病毒和病毒蛋白酶。它调节各种信号通路。 姜黄素可能在治疗 COVID-19 感染中发挥有益作用，因为它能够调节负责 SARS-CoV-2 在许多器官（如肾脏、肝脏和心血管系统）中的附着和内化的各种靶点。它还可以抑制COVID-19感染时触发的纤维化相关通路和肺水肿。 研究表明，口服姜黄素可降低死亡率、恢复时间、对氧气的需求、机械通气、住院时间以及存在几种炎症标志物。 在三项安慰剂对照试验中，每天服用160 mg纳米姜黄素或1050 mg姜黄素和胡椒碱的患者的死亡率分别降低了80%、50%和82%。最近的一项荟萃分析表明，姜黄素治疗患者的死亡率总体降低了77%. 六项临床试验中，有五项也发现轻度、中度和重度新冠肺炎患者的症状持续时间显著缩短。 虽然还需要进行更大规模的试验，但现有数据表明姜黄素对降低新冠肺炎的严重程度非常有效。 鉴于几乎所有先前的临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的，即使剂量高达8000 mg/d，建议在症状出现时或首次阳性试验时每天服用1000 mg 较为合适。 虽然补充剂是达到试验中同等剂量的最佳方法，但用于烹饪的姜黄粉含有约3%的姜黄素。因此，一茶匙(5克)的姜黄粉含有大约150毫克。虽然姜黄素的低生物利用度一直存在问题，但胡椒碱(一种存在于黑胡椒中的化合物)已被证明可将生物利用度提高20倍，因此想要提高饮食中姜黄素摄入量的做法，可以在加姜黄粉的同时加入黑胡椒。 ——白藜芦醇 白藜芦醇是一种多酚，白藜芦醇可能与SARS-CoV-2相互作用，至少部分是通过触发Nrf2，而Nrf2作为宿主防御机制对某些呼吸道病毒疾病（如呼吸道合胞病毒病）具有重要的调节作用。 白藜芦醇可以降低氧化应激，通过谷胱甘肽过氧化物酶的调节。这增强了谷胱甘肽的产生，并抵消了氧化应激介导的组织损伤。 白藜芦醇通过抗氧化和抗炎机制对SARS-CoV-2诱导的损害的主要潜在保护作用 doi: 10.1007/s13105-022-00926-0. 白藜芦醇通过eIF2α和NADPH氧化酶途径降低氧化应激水平。 高血压和动脉粥样硬化是新冠病毒感染的两个危险因素。在这方面，白藜芦醇调节SIRT1和Nrf2通路的能力，以及ROS的产生，导致更大的一氧化氮(NO)生物利用度。因此，白藜芦醇介导的NO增加很可能是多酚的血管扩张剂和抗血小板作用的基础，这反过来又可以减轻许多患者的COVID-19严重程度。 白藜芦醇在内皮细胞中积累，由于其潜在的抗血栓作用，能够保护内皮屏障。 由于其抗氧化活性，白藜芦醇可以减轻与ROS介导的氧化应激相关的炎症反应。较低的ROS水平导致NF-κB和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）的抑制。 对随机临床试验的各种荟萃分析强调了白藜芦醇的抗炎作用，这可能有助于缓解新冠肺炎特有的所谓“炎症形式”。 项研究利用网络药理学方法和生物信息学基因分析探讨了白藜芦醇对新冠肺炎患者作用的潜在机制。该研究表明，白藜芦醇可以通过抑制IL-17、TNF和NF-κB信号通路来减轻SARS-CoV-2产生的过度炎症。 白藜芦醇，自然存在于不同的食物来源中，浓度较低，典型的地中海饮食，包括葡萄、红酒、浆果和坚果。 关于白藜芦醇与肠道菌群的关联详见： 肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响 ——羟基酪醇 羟基酪醇，存在于橄榄中，在橄榄成熟过程中由于橄榄苦苷水解而增加。它是从橄榄叶和果实中提取出来的，在特级初榨橄榄油中含量尤其丰富。 注：橄榄油是地中海饮食中最具特色的食物之一。 羟基酪醇的抗病毒能力是众所周知的，部分原因是其抗炎作用。不同的研究表明，这种酚类化合物抑制MMP-9和COX-2酶的活性。 MMP-9循环水平升高被认为是COVID-19患者呼吸衰竭的早期指标。在急性肺损伤（例如COVID-19中发生的肺损伤）中，MMP-9从中性粒细胞中释放出来，从而产生炎症和肺泡毛细血管屏障的退化，进而促进炎症细胞的迁移，导致肺组织的进一步破坏。 羟基酪醇诱导的MMP-9抑制可以通过该途径减轻和/或部分预防COVID-19产生的肺损伤。 羟基酪醇通过抗炎机制对 SARS-CoV-2 诱导的肺泡组织损伤的潜在保护作用 doi: 10.1007/s13105-022-00926-0. 类胡萝卜素 类胡萝卜素是四萜类。它们包括由植物、藻类和细菌产生的橙色、红色和黄色有机色素。一些常见的类胡萝卜素是α-和β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和番茄红素。类胡萝卜素以其抗氧化特性和抑制ROS而闻名。 因此，低水平的类胡萝卜素与氧化应激有关。叶黄素、胡萝卜素和玉米黄质的抗病毒作用已被报道。 一些类胡萝卜素可作为维生素A的前体，与免疫调节功能直接相关。据报道，类胡萝卜素可缓解COVID-19感染期间导致肺损伤的炎症反应。 微 量 元 素 当通过饮食提供必要的微量营养素（如维生素 A、B 和 D）以及硒、锌和铜等必要质量和数量时，可以达到最佳健康状况。 随着新冠的持续，很明显，最容易感染的人是那些失去生理营养状况和免疫系统平衡的人。这种不平衡使SARS-CoV-2病毒得以发展并导致疾病的不同临床形式（无症状，轻度，中度和重度）。 SARS-CoV-2感染中个体反应的微量营养素调节 DOI：10.1007/s12011-022-03290-8 维生素A缺乏导致第一道防御屏障缺乏先天免疫的重要成分，从而增强了病毒的反应。 维生素B和硒在感染期间抵抗氧化应激的免疫和抗氧化反应中发挥作用。维生素B、D、硒、锌和铜以非常重要的方式参与，促进抑制促炎细胞因子的合成，促炎细胞素引发细胞因子风暴，从而通过抑制Th1反应和促进Th2细胞产生细胞因子来调节适应性免疫应答。 锌本身参与细胞信号转导，因此参与细胞和病毒基因表达模式，从而避免病毒突变。 维 生 素 A 维生素A，一种脂溶性维生素。是身体许多部位正常生长和功能所必需的，包括眼睛、皮肤和免疫系统。 维生素A或视黄酸在全身水平上作为一种激素，并通过核视黄酸受体（RAR和RXR）信号调节免疫系统中的I型干扰素（IFN）合成。此外，它还通过维甲酸诱导基因I（RIG-I）信号通路负责对病毒感染的永久性免疫系统反应。另外调节NF-kB的活化。 德国进行的一项多中心、观察性、横断面、前瞻性分析调查中，研究人员发现维生素A缺乏与ARDS的发展和死亡率之间存在很强的关联（OR 5.21 [1.06–25.5]，p = 0.042）。 注：ARDS，呼吸窘迫综合征 该研究纳入了40名SARS-CoV-2感染住院患者，并被诊断为中度、重度和危重度ARDS。对照组由47例症状较轻且不需要住院治疗的康复患者组成，结果显示，随着ARDS严重程度的增加，维生素A缺乏症更高，康复组的维生素A缺乏症明显降低（p <0.01至p <0.001）。 最近一项针对155名老年患者(18-95岁)的研究显示，36.5%的患者缺乏维生素A (< 0.343 mg/L); 作者认为，COVID-19疾病患者耗尽了血清维生素A储存。 免疫反应机制从先天转变为适应性，阻止了维甲酸的使用，这表明炎症平衡了COVID-19严重程度和维生素A水平之间的关系。 维生素A缺乏会降低影响上皮机械屏障功能的先天免疫应答，并增强呼吸道和肠道感染。这些上皮中的粘蛋白产生受视黄酸调节；因此，中等剂量维生素A补充剂通过调节上皮生长因子和相关细胞因子的基因表达来改善屏障完整性。 食物来源：肝脏，鱼类，鸡蛋，乳制品等，还包括橙黄色蔬菜、绿叶蔬菜、西红柿、水果等。 注意：维生素 A 补充剂可能与某些类型的避孕、抗癌药物、痤疮治疗和血液稀释剂相互作用，服用任何这些类型药物的人在服用维生素A补充剂之前应咨询医生。 B 族 维 生 素 B族维生素是多种细胞反应的辅助因子，介导氨基酸的合成。包括维生素 B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12等，对免疫系统对抗感染反应至关重要。 B族维生素在激活先天性和适应性免疫应答中起关键作用，下调促炎细胞因子和炎症的产生，并显著改善呼吸功能。B族维生素还可以减少胃肠道问题，预防高凝状态，并缩短COVID-19患者的住院时间。 一项研究的311名法国受试者中，与7455名健康受试者相比，SARS-CoV-2阳性患者的维生素B9摄入量较低（OR = 0.84 （0.72，0.98），p = 0.02）。 在以色列，162例诊断为重症COVID-19的患者叶酸水平低于中轻度病例（分别为9.6ng/mL vs 12.9ng/mL vs 18.2ng/mL，p=0.005），其中12%为免疫抑制，9%需要无创氧合，15%为插管。 一组来自新加坡的患者纳入了43例50岁以上的COVID-19患者，发现联合补充维生素B12、维生素D和镁入院后与疾病严重程度的降低有关。在补充的患者中，与未接受这些微量营养素补充剂的患者相比，对氧疗的需求减少（17.6 vs 61.5%，p = 0.006）和重症监护需求减少有关。 ——维生素B12 维生素B12对DNA合成和调节至关重要。转钴胺素发挥其抗氧化机制，促进还原性谷胱甘肽在细胞质中的生物利用度，从而促进氧化性谷胱甘肽的合成。钴胺素由肠道微生物群产生，有助于调节肠-脑轴，防止肠道生态失调，并有利于产生适当比例的微生物代谢物。这些过程对DNA合成、细胞稳态、造血和免疫至关重要。 在生理条件下，VB12调节抗炎细胞因子和生长因子的表达，减轻全身炎症。此外，通过促进NK细胞和CD8 + T细胞的增加，提高免疫反应，调节抗病毒反应。 当维生素B12缺乏时，感染的风险更大，严重程度也会增加。 一些因素如年龄和某些药物的使用与维生素B12缺乏的风险较高有关。在老年人中，内因子（intrinsic factor）的产生减少导致B12吸收不良、营养不良或尿和肠损失增加。 二甲双胍作为2型糖尿病的治疗也与VB12吸收不良引发的缺乏有关。因此，这可能会使这些患者更容易受到感染。 维 生 素 C 维生素C在免疫功能和伤口愈合中很重要，并具有抗氧化，抗病毒和抗炎的特性。维生素C已被证明可以增加中性粒细胞向感染部位的迁移，引发活性氧（ROS）和吞噬作用的产生。 据报道，饮食中的抗坏血酸可以降低c反应蛋白的浓度。维生素C被认为通过增加干扰素蛋白的产生而表现出抗病毒活性。 维生素C被认为是严重疾病的潜在治疗方法，也是降低感染风险的预防措施，因为它能够调节免疫细胞活性并减少炎症。 小规模研究显示，在对ICU入院后24小时内循环维生素C水平的分析中发现，高达82%的COVID-19患者缺乏维生素C，许多患者的维生素C水平仅为0.1mg/dL（正常值为0.4-2mg/dL），18%的维生素C水平检测不到（低于0.1mg/dL）。 在 50 例 COVID 病例中进行了一项临床试验，其中给予了高剂量维生素C 静脉干预，结果显示 COVID 患者的氧合指数发生了积极变化。 有研究表明，高剂量（8000mg/d）口服维生素补充剂可使COVID-19恢复率提高70%. 仍需要进一步的临床试验来充分描述维生素 C 对 COVID-19 感染的影响。 维生素 C 静脉注射被 FDA 归类为药物，只有口服剂量才能被评估并用作膳食补充剂，儿童（取决于年龄）每天 400 至 1800 毫克，成人每天 2000 毫克被认为是安全的。 富含维生素C的食物包括：猕猴桃，橙子，辣椒，草莓，樱桃，苹果，西兰花，菠菜，青椒，甜菜，花椰菜等。 维 生 素 D 除了对钙的吸收和骨骼强度的强大影响外，维生素D对于维持免疫力至关重要。它还减慢病毒复制，降低炎症活动，并增加体内 T 调节细胞的数量。 维生素 D 还可以缓解传染病、感染性休克和 ARDS 疾病（由于维生素 D 水平低）等并发症，这可能有助于预防新型冠状病毒作为辅助补充剂。 维生素D通过中性粒细胞和巨噬细胞合成组织蛋白酶和防御素来提高先天免疫力。这些作用控制病毒复制，并下调肿瘤坏死因子TNFα和IFN-γ的表达。 维生素D在增强免疫力中的作用 DOI：10.1016/j.clnesp.2022.04.007 低水平的维生素D（<20 ng/mL）与慢性疾病的发展和进展有关，如心血管疾病、2型糖尿病、癌症和抑郁症，也与骨骼健康不良有关。一些研究认为，维生素 D 水平低的人更容易患上 COVID-19 并患有更严重的疾病。维生素 D 缺乏会导致宿主体内的 SARS-CoV-2 病毒存活和复制。 与维生素D充足(感染率8.1%)或最高(感染率5.9%)的患者相比，缺乏维生素D的患者更有可能感染COVID-19(感染率12.5%)。 一项研究比较了中国335名COVID-19患者和560名健康志愿者的血液25(OH)D水平，发现COVID-19患者的25(OH)D浓度(中位数为26.5 nmol·L−1 [10.6 ng·mL−1])明显低于健康志愿者(中位数为32.5 nmol·L−1 [13 ng·mL−1])。 维生素D不足[具体定义为血清25(OH) D低于30 nmol·L−1 (12 ng·mL−1)]在COVID-19患者中比健康志愿者更常见。 与轻度COVID-19相比，重度COVID-19症状与最显著的维生素D缺乏相关。 土耳其的95名住院COVID-19患者，向他们补充了25-羟基维生素D，显示纤维蛋白原浓度降低，补充维生素D减少了住院时间，即使存在合并症。 在对13项研究的荟萃分析中，Pal等人计算出补充维生素D的人患严重疾病的风险降低了73%。在COVID-19发病后进行补充的研究中，风险降低最为显著（降低88%，OR 0.12）。 对SARS-CoV-2感染确诊病例的回顾性分析表明，维生素D水平低与较高的死亡风险显着相关，特别是在既往患病的老年人和男性个体中。 补充维生素D可以帮助25(OH) D水平低于25 nmol·L−1 (10 ng·mL−1) 的患者避免呼吸道感染。 补充维生素D，可以通过多晒太阳；饮食补充富含脂肪的鱼类如鲑鱼，鳟鱼，鲫鱼，金枪鱼，鳗鱼等，其他包括蘑菇，肝脏，蛋黄，新鲜水果蔬菜等。 注：冬季日照不够的情况可以通过维生素D补充剂，推荐最低剂量是每日400IU. 维 生 素 E 维生素E是一种脂溶性维生素，包括生育酚和生育三烯酚。是一种有效的抗氧化剂。可以影响免疫系统细胞，因为它具有抗氧化活性、蛋白激酶C（PKC）抑制和通过酶调节的信号转导。 在巨噬细胞中，维生素E修饰环氧化酶活性，从而控制过氧亚硝酸盐的合成。这导致前列腺素E2的产生降低，T细胞介导的T淋巴细胞反应上调。此外，它通过一氧化氮调节提高自然杀伤（NK）细胞活性。 与健康对照组相比，COVID-19患者的维生素E水平较低。 补充维生素E既往已被证明可增加免疫活性，特别是T细胞增殖，改善老年患者对疫苗接种的反应，并将老年肺炎患者的再住院风险降低63%. 维生素E来源：如小麦胚芽、葵花籽、杏仁、榛子、松子、鳄梨和甜红辣椒等。 扩展阅读： 如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？ 铁 先天免疫反应精心控制铁代谢。铁稳态的破坏与感染，癌症，心血管疾病，肾脏疾病和血液疾病密切相关。 铁在病毒感染中也起着重要作用。在病毒复制过程中，需要ATP，而ATP合成需要铁。此外，铁调节素铁调素的表达增加几种细胞因子（例如，IL-6、IL-1），已知铁调素水平升高与血浆铁水平低有关（一种基于铁剥夺入侵病原体的非特异性宿主防御机制）。 注：铁调素通过结合和介导铁转运蛋白的降解来发挥其作用，铁转运蛋白是唯一已知的细胞铁输出剂，存在于肠细胞和巨噬细胞的细胞膜中，从而防止铁从这些细胞外排到血浆中。 铁缺乏在预测从轻度到重度疾病的转变方面很有价值，低血清铁水平是COVID-19患者死亡的独立危险因素。 汇总研究结果显示，COVID-19患者、严重程度状态和非幸存者的铁水平分别明显低于对照组、非严重程度状态和幸存者。 最近的研究中，与对照组（1.87±0.66mg/L）相比，COVID-19患者的血清铁（重症患者为1.33±0.7mg/L）显著降低。 此外，铁稳态的紊乱可在疾病发作后持续数月，并与肺部病变未消退和体能受损密切相关。 细胞内铁水平的升高和降低都是危险信号，分别通过NF-κB和HIF-1激活炎症和抗菌途径。 与中度病例相比，重症病例的血红蛋白、红细胞计数较低，铁蛋白水平较高，而非幸存者的铁蛋白水平高于幸存者。 铁过量也被认为是COVID-19发病机制的一个因素，因为它在活性氧的产生中发挥了作用，但更重要的可能是由于诱导非凋亡细胞死亡的铁死亡。 富含铁的食物包括：肝脏、动物血、红肉、扇贝、干、木耳、紫菜、菠菜、海带、黑芝麻、李子、桃、杏、苹果等。 扩展阅读 人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长 锌 锌是最普遍和最重要的微量元素，它参与细胞代谢的许多方面和近 100 种酶的催化活性。 它刺激适应性和固有免疫力，以及有助于维持呼吸上皮等组织屏障的抗病毒和抗炎特性。初步证据表明，ACE-2表达受Sirtuin 1（SIRT1）调节。由于锌能够下调SIRT1活性，这可能导致ACE-2表达降低，并减少SARS-CoV 2 进入细胞。 锌缺乏会阻碍淋巴细胞的产生、刺激和成熟，导致免疫功能下降。它还影响免疫介质，抑制 T 细胞、白细胞介素-2 合成以及抑制自然杀伤和细胞毒性 T 细胞活性。此外，它的缺失与更多的促炎介质有关，这可能会增加对疾病和炎症性疾病的易感性，尤其是那些影响肺部的疾病和炎症性疾病。 补充锌可能减轻COVID-19症状，因为这种金属抑制细胞内SARS-CoV 2复制的pH依赖性步骤，增加细胞内小泡的pH. COVID-19典型的细胞因子过度产生（即“细胞因子风暴”），能够影响多个器官，似乎与短暂缺锌显著相关。 在2020年报告的一项研究显示，COVID-19患者的高剂量锌盐（每天<200毫克）改善了治疗后24小时的氧合并减少了发烧。尽管评估的病例数量很少，但这项工作确定了锌在SARS-CoV-2病毒控制和COVID-19并发症中可能产生的有益作用。 一项横断面对照研究报道，血清锌水平相对于疾病严重程度下降（中位数56.61μg/dL，n=200），重度COVID-19患者的降幅最大。 锌的典型每日剂量为15-30毫克锭剂，直接保护上呼吸道。补锌前检测确定锌水平至关重要。 硒 硒（Se）具有广泛的作用，如抗氧化和抗炎。硒在病毒感染中的氧化还原信号传导、氧化还原稳态和抗氧化防御中具有重要作用。 硒在保护呼吸系统，特别是抵御病毒感染方面发挥着重要作用。大量证据表明，硒缺乏与RNA病毒感染的易感性和不良结局有关。 硒与辅酶Q10联合使用可降低非特异性炎症反应和心血管疾病的死亡率。当与乙酰半胱氨酸一起服用时，硒有助于实现细胞内GSH（还原型谷胱甘肽）的正常水平，这是GPX（谷胱甘肽过氧化物酶是最强的抗氧化硒酶之一）的最佳水平的原因。GPX模拟依布硒（ebselen，一种合成硒化合物）是主要SARS-CoV-2蛋白酶的强抑制剂。 硒在正常免疫系统功能中的作用与其抗氧化特性和增加白细胞介素IL-2产生的能力有关，白细胞介介素IL-2具有免疫调节特性；例如，它根据当前需求刺激或抑制免疫反应。 适当剂量的硒对SARS-Cov-2感染患者的免疫系统的有益作用很重要，因为它调节IL-6的分泌，IL-6在疾病的病理生理学中起关键作用。硒的剂量建议为每天100至200µg。 铜 铜(Cu)是一种必需的微量元素，具有两种主要的生物学功能，第一种是酶的结构/催化辅因子，第二种是关键转录因子的辅激活因子。 铜转运基因参与巨噬细胞介导的宿主防御，其缺乏会降低IL-2和T细胞的增殖，并降低循环中性粒细胞的数量及其产生超氧阴离子的能力。在病毒感染和ROS启动氧化反应时，铜下调NF-κB表达，导致炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子受到抑制。 一项对铜消费的荟萃分析显示，中国儿童反复呼吸道感染的发生与免疫功能、遗传因素和营养状况有关。在这项研究的结果中，锌和铜缺乏可能是儿童易患呼吸道感染的因素。 DOI：10.1007/s12011-022-03290-8 微量元素锌和铜之间存在拮抗作用和竞争吸收关系。当锌摄入量长期超标时，会导致铜缺乏，反之亦然。 自行服用锌补充剂的COVID-19患者，极有可能缺铜。作为一种必需的微量元素，铜是维持生物机制和细胞稳态所必需的；因此，有必要注意保持平衡。 关于微量元素的补充，应考虑锌与其他微量金属和维生素的相互作用。锌、铜、铁的吸收和生物利用度取决于元素之间的竞争，当以等比例给予时，铁和铜的吸收约减少40%。因此，过量补充锌可能导致铜或铁不足。 从目前的角度来看，除临床试验外，COVID-19中的维生素和微量元素补充剂不应超过一般人群和年龄组的推荐剂量。 药 用 植 物 药用植物，作为抗病毒、抗感染、抗炎、抗氧化、退热和肺肠道免疫增强剂，已被用于治疗与新冠肺炎相关的症状。 药用植物，在免疫刺激和维持平衡肠道微生物组中具有支持作用，可能是管理COVID-19的有效策略。 doi: 10.1186/s43088-022-00277-1. 吉 洛 伊 （Giloy，Guduchi） 由于其免疫调节特性，粉末状吉洛伊植物在前病毒期和后病毒期被彻底使用。此外，吉洛伊植物也可用作抗氧化剂，因此可以降低体内的整体氧化应激。这进一步防止了体内重要生物分子的氧化分解。 在慢性新冠肺炎感染期间，吉洛伊表现出抗炎作用，这在冠状病毒诱导的肺炎和肺部炎症中有很大的作用。血液中的氧饱和度低于正常范围，导致缺氧、疲劳，甚至死亡。 临床试验评估其对新冠肺炎确诊的无症状至轻度症状患者的疗效。91名年龄在18岁至75岁之间的患者，其中11.7%的对照组在平均1.8天后出现轻微症状，试验组没有任何其他症状。研究人员从研究中建议，Guduchi Ghan Vati可以作为无症状新冠肺炎患者的预防和治疗药物(NCT04480398)。 甘 草 （Mulethi） 由豆科甘草的根和细根组成，其活性化学成分是甘草酸。甘草是一种阿育吠陀药，以其外围和中枢作用的抗咳特性而闻名。 研究表明，甘草酸苷具有止咳作用，可以抑制咳嗽和相关的呼吸短促；也就是新冠肺炎感染的主要症状。它已被证明可以阻止被SARS感染的细胞释放HMGB1核蛋白(高运动性基盒蛋白1)。这使巨噬细胞失效，巨噬细胞在激活免疫中发挥积极作用，并负责产生促炎细胞因子。因此，避免了“细胞因子风暴”的开始及其对健康的不利影响。 在伊朗进行了一项单中心、开放标签、随机、平行组临床试验，以评估甘草对60名年龄≥18岁（体重≥35 kg）的新冠肺炎患者的抗炎作用（IRCT20200506047323N2）。 茯 苓 (Poria cocos) 其活性成分为茯苓酸。蛋白酶负责生物在宿主细胞中的复制。在冠状病毒中发现的一种蛋白酶是Mpro酶。Mpro是SARS-CoV-2的关键酶，参与介导病毒复制和转录。茯苓的主要活性成分茯苓酸与Mpro酶结合并抑制，从而阻止生物体在宿主细胞中的进一步复制和生长。 在COVID-19重症病例中，很少患者可能出现肺炎并发症，65岁或以上人群的并发症甚至更高。在这种情况下，茯苓酸的抗炎特性可以被解释为提供缓解。在一项研究中，用茯苓酸治疗肺炎大鼠肺部，结果显示通过NF-κB通路抑制炎症因子的表达。 蒙古紫云英（Mongolian milkvetch） 它由豆科黄芪的根、茎和叶组成。活性植物化学物质为黄芪甲苷、熊竹素和毛蕊异黄酮。黄芪甲苷是黄芪根、茎和叶中发现的多糖，可调节促炎因子如细胞因子、TNFα、IL-1β和NFATc4的表达，从而发挥免疫调节作用。它已被发现有助于避免细胞因子风暴的状况。 熊竹素在一定程度上也能成功抑制Mpro酶。作为一种免疫调节剂，在COVID-19的情况下，作为一种预防措施，可以使用蒙古紫云英来增强免疫力。 研究人员对小鼠血浆进行了代谢组学研究。结果表明，蒙古紫云英与人参同时食用可提高大鼠的脾、胸腺指数、脾淋巴细胞增殖和NK细胞毒活性。 其 他 doi: 10.1016/j.ccmp.2022.100021. 改变的肠道微生物群或菌群失调可以作为全身炎症活动的调节剂，并可以通过多个肠道器官轴影响不同的器官。肠道通透性增加或者说肠漏，使细菌代谢物和毒素进入循环系统，并进一步恶化全身炎症反应，导致不同的新冠肺炎并发症。 肠道微生物群不仅显着影响COVID-19的发展和疾病的严重程度，而且还反映了COVID-19患者对长期并发症的易感性。 初步临床研究揭示了益生菌对 SARS-CoV-2 感染及恢复期的潜在调节作用。鉴于针对COVID-19的特定药物仍然是个谜，疫苗是有效的预防和控制策略；然而，病毒的持续突变加剧了这一难题。因此，通过益生菌、益生元、膳食补充剂、药用植物、FMT等多种方式，进行肠道菌群干预，是未来治疗COVID-19的有前途的补充策略。 尽管大规模临床试验有限，但相信这个领域正在发展，并蕴藏着巨大的机遇，一个个新诞生的研究可以在疫情的不同浪潮中推动微生物群的发现走向临床应用。 在此，也向一直奋斗在前线的医务工作者、在该领域辛勤耕耘的科研人员、其他相关工作者致敬。 对于个人而言，通过多种方式增强体质提高自身免疫力，是抵抗病毒侵袭的最好选择。 在新开启的2023里，希望大家都能找到属于自己的健康生活。 注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。 主要参考文献： Li M, Peng H, Duan G, Wang J, Yu Z, Zhang Z, Wu L, Du M, Zhou S. 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